S. Michiels.

D. Desaulle.

Service de biostatistique et d’épidémiologie, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France.

Plusieurs designs pour les biomarqueurs ont été proposés pour les essais cliniques randomisés afin de comparer l’efficacité d’un traitement expérimental avec un traitement de contrôle. Cependant, leur validité statistique n’a pas été entièrement explorée. Notre projet était fondé sur l’étude française SAFIR02 (NCT02117167) qui a débuté en 2014. Il s’agit d’un essai randomisé et multicentrique de phase II à étiquette ouverte de plusieurs traitements ciblés administrés selon les anomalies moléculaires (biomarqueurs) de la tumeur et comparés avec un traitement standard. Comme les caractéristiques opérationnelles de ce design n’étaient pas bien comprises, nous avons élaboré un cadre statistique pour ce nouveau type d’essais cliniques par une étude de simulation.

Différents scénarios des distributions de survie, des effets des traitements ciblés et des fréquences des aberrations moléculaires ont été mis en œuvre pour imiter SAFIR02. Des modèles de survie ont été développés pour l’analyse d’un tel type d’essai, afin d’évaluer l’effet global du traitement (modèles de Cox à effets aléatoires, modèle de Cox à effets fixes avec la correction du biais du Firth, modèles de Cox avec la régression de ridge). Compte tenu des scénarios alternatifs choisis nous avons pu étudier et comparer l’erreur de type I et la puissance sous ces différents modèles. Les effets de traitement dans les sous-groupes définis par les biomarqueurs représentant désormais des maladies rares, ont également été explorés.

Parmi les différents modèles étudiés, le modèle de Cox avec la correction du biais du Firth semble être l’approche la plus appropriée pour l’analyse de SAFIR02, bien que l’un de nos modèles à effets aléatoires ait donné des résultats similaires. Cependant, les résultats de l’analyse de sous-groupe n’étaient pas satisfaisants quand les aberrations moléculaires étaient trop rares. Les modèles proposés ont été appliqués aux données d’un autre essai clinique français de cancer du sein intégrant des biomarqueurs. En raison de trop faibles effectifs de certaines anomalies, la méthode de correction du Firth n’a pas pu être évaluée dans cette application.

En conclusion, pour l’étude de SAFIR02, nous recommandons la méthode avec la correction du biais du Firth pour l’estimation de l’effet global et pour l’estimation des effets de traitement dans les sous-groupes définis par les altérations moléculaires un modèle à effets aléatoires (Cox ajusté sur l’effet fixe du traitement et mutation et sur l’effet aléatoire d’interaction du traitement par mutation). Cependant, ces méthodes peuvent être moins performantes pour les faibles effectifs des maladies rares et une investigation méthodologique approfondie peut s’imposer dans le cas général.