Voies de réparation de l’ADN et cancers bronchiques non à petites cellules : perspectives cliniques - 27/03/15
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Résumé |
Les différentes voies de réparation de l’ADN constituent un élément majeur du maintien de l’intégrité cellulaire. Un nombre important de tumeurs se caractérisent par l’altération d’une ou plusieurs de ces voies de réparation de l’ADN, ce qui contribue à l’instabilité génétique de la cellule cancéreuse, véritable acteur de la carcinogenèse. L’altération des voies de réparation de l’ADN pourrait constituer le « talon d’Achille » de certaines cellules tumorales si leur ciblage pharmacologique pouvait être couplé à l’identification clinique des voies altérées. Par exemple, l’inhibition de la protéine de réparation PARP1 de la voie des excisions de base (BER) suffit pour induire la mort cellulaire des cellules cancéreuses qui sont simultanément déficientes pour une autre voie de réparation dite de recombinaison homologue (voie HR) liée à des mutations au sein des gènes BRCA1 ou BRCA2. Cette « létalité synthétique » (induction de la mort cellulaire liée à deux événements simultanés, et qui séparément n’auraient pas eu cet effet) est une notion relativement nouvelle en cancérologie et nous abordons ici son application dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Ainsi certaines protéines indispensables de chaque voie de réparation de l’ADN peuvent constituer des biomarqueurs pronostiques de survie des patients et/ou être prédictifs de réponse à la chimiothérapie ou la radiothérapie dans le cancer bronchique. En effet, il existe des marqueurs spécifiques de chaque voie de réparation, dont l’évaluation sur des échantillons cliniques pourrait guider des choix thérapeutiques (par exemple, expression de la protéine ERCC1 et réponse au cisplatine). En modulant pharmacologiquement, les voies de réparation de l’ADN, il pourrait devenir possible d’augmenter significativement l’efficacité thérapeutique de certains traitements anticancéreux tels les cytotoxiques interagissant avec l’ADN ou la radiothérapie. Mais avant de pouvoir envisager de telles approches, il est nécessaire d’établir une meilleure caractérisation des altérations de la réparation de l’ADN dans les tumeurs. Dans cette revue, nous présenterons les principales voies de réparation de l’ADN, les biomarqueurs associés à chaque voie (ERCC1, MSH2, PARP1 et BRCA1/2), l’existence ou non d’altérations de telles voies dans les CBNPC, et les applications cliniques potentielles.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.Abstract |
The role of DNA repair pathways is to maintain cellular integrity. However, genetic instability is a driving force in the development of tumor cells and many tumors are characterized by the loss of functionality in one or several DNA repair pathways. However, if genetic instability trespasses a certain point, it will induce cell death. Therefore, the dysfunctionality of several DNA repair pathways could represent an Achille's heel for the tumor, if such pathways could be pharmacologically targeted. For instance, the inhibition of PARP1, a protein in the base excision repair pathway (BER) is sufficient to induce cell death in cancer cells bearing BRCA1 or BRCA2 mutations, which are essential proteins in the homologous recombination repair pathway (HR). This phenomenon called “synthetic letality” constitutes recent knowledge and we discuss here the possibility that this strategy might be applied to innovative treatment options in lung cancer. Further, several DNA repair proteins could be used in lung cancer as prognostic and/or predictive biomarkers of response to chemotherapy or radiation. Indeed, specific biomarkers of each DNA repair pathway do exist and could guide oncologists in therapeutic decisions (e.g. ERCC1 and cisplatin). Finally, pharmacologic modulation of DNA repair proteins might also be interesting as it might increase therapeutic efficacy of anticancer strategies (DNA-interacting chemotherapy and radiotherapy). Here, we will present the principal DNA repair pathways and associated biomarkers (ERCC1, MSH2, PARP1 and BRCA1/2), and discuss their status in non-small call lung cancer (NSCLC).
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.Mots clés : Réparation de l’ADN, cancer bronchique, CBNPC, altération des voies de réparation, biomarqueurs, ERCC1, MSH2, BRCA1, BRCA2, PARP, PARP1
Key words : DNA repair, lung cancer, NSCLC, DNA repair pathway deficiency, biomarkers, ERCC1, MSH2, BRCA1 BRCA2, PARP, PARP1
Plan
Vol 98 - N° 3
P. 305-322 - mars 2011 Retour au numéroBienvenue sur EM-consulte, la référence des professionnels de santé.
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