Les populations des pays industrialisés et en voie de développement sont communément, et de plus en plus, exposées à divers polluants environnementaux. Parmi eux, les « polluants organiques persistants » (POP) sont caractérisés par une longue demi-vie due à un métabolisme très lent et à leur hydrophobicité, qui contribuent ainsi à leur stockage dans les graisses et à leur accumulation le long de la chaine alimentaire. Des études épidémiologiques récentes montrent que l’exposition chronique à de faibles doses de POP (en particulier les pesticides organochlorés et les polychlorobiphényles (PCBs) mais aussi les dioxines) pourrait jouer un rôle important, mais encore mal caractérisé dans l’initiation et/ou la progression tumorale. Très récemment, notre laboratoire a montré pour la première fois que la TCDD (2,3,7,8-TétraChloroDibenzo- para-Dioxine, dioxine la plus toxique) pouvait induire une fibrose hépatique chez la souris (Pierre et al, 2014), et nous cherchons à comprendre les mécanismes qui mènent au développement de cette pathologie voire à sa progression vers le cancer du foie.

Le modèle que nous utilisons est la lignée cellulaire HepaRG, issue d’un hépatocarcinome humain, qui présente la caractéristique de se différencier en présence de DMSO 1,5 % pendant 15 jours, en deux types cellulaires, biliaire et hépatocytaire. Il représente à l’heure actuelle, l’un des meilleurs modèles hépatocellulaires humains. Après différenciation, les cellules sont traitées avec de la TCDD, un polluant de la famille des composés poly-aromatiques halogénés, qui utilise la voie de signalisation du AhR (récepteur aux hydrocarbures aromatiques), ainsi qu’avec d’autres ligands de ce même récepteur (3-méthylcolanthrene, PCB153).

Une étude transcriptomique (puces à ADN) réalisée au laboratoire sur des cellules HepaRG différenciées, a montré que la TCDD diminue de manière drastique l’expression de certains gènes du métabolisme intermédiaire, et en particulier les gènes codant les enzymes du métabolisme de l’alcool [diminution d’environ 80-90 % de l’expression des ARNm des CYP2E1, ADH1A-B-C (Alcool DésHydrogénase, classe I), ADH4 (classe II) et ADH6 (classe V)]. Ces enzymes sont aussi impliquées dans le métabolisme des rétinoïdes (vitamine A), molécules qui jouent un rôle crucial dans le maintien d’une activité cellulaire normale.

L’étude des mécanismes moléculaires de cette régulation montre qu’après un traitement de 25nM de TCDD, le niveau d’expression des ARNm de ces enzymes diminue significativement dès 8h, et après 72h au niveau protéique. Lors d’un traitement de 24 h, cette régulation apparaît néanmoins pour des concentrations de 0,1nM. La mesure de la demi-vie de l’ARNm de ces enzymes indique que leur régulation se fait au niveau transcriptionnel. Enfin, l’utilisation d’inhibiteurs pharmacologiques, de siARN et de différents ligands du AhR, montre l’implication de ce récepteur et de son partenaire nucléaire ARNT dans cette régulation.

Nos résultats suggèrent que la TCDD, ainsi que d’autres POP, ligands du AhR, inhibent l’expression des enzymes du métabolisme de l’alcool via l’activation du AhR et une régulation transcriptionnelle. Nos perspectives sont 1) d’approfondir les mécanismes moléculaires de cette régulation et en particulier de savoir s’il s’agit d’une régulation directe ; 2) d’analyser les conséquences de ces régulations sur le métabolisme des rétinoïdes et le processus de cancérogenèse ou de progression tumorale.