Alpha-1 antitrypsin (α₁-AT) is the most abundant circulating protease inhibitor. The common severe Z allele of α₁-AT (Glu342Lys) causes the protein to form ordered polymers that are retained within the endoplasmic reticulum of hepatocytes. These polymers form the periodic acid-Schiff positive inclusions that are associated with cirrhosis. The lack of circulating α₁-AT predisposes the Z α₁-AT homozygote to early onset emphysema. We review here the molecular basis of α₁-AT deficiency and show how understanding the liver disease provides new insights in the pathobiology of the associated emphysema. The mechanism of α₁-AT deficiency provides a paradigm for a wider group of conditions that we have termed the serpinopathies. We also examine the strategies that are being pursued to develop novel therapies for α₁-AT deficiency. This review considers our understanding of the pathobiology of α₁-AT deficiency and then illustrate the therapeutic possibilities that can ensue once we understand basic mechanisms of disease.

L’alpha-1 antitrypsine (α₁-AT) est le principal inhibiteur circulant des protéases. La mutation délétère de l’allèle Z de l’α₁-AT (Glu342Lys) entraîne la formation de polymères ordonnés de la protéine qui sont séquestrés à l’intérieur du réticulum endoplasmique des hépatocytes. Ces polymères forment des inclusions PAS (acide périodique de Schiff) positives qui sont associées à une cirrhose. Le déficit en α₁-AT circulante prédispose les individus homozygotes pour l’allèle Z de l’α₁-AT au développement précoce d’un emphysème pulmonaire. Dans ce manuscrit, nous passons en revue les bases moléculaires du déficit en α₁-AT et montrons comment la compréhension de la maladie hépatique apporte de nouvelles perspectives aux modifications physio-pathologiques qui conduisent à l’emphysème associé. Le mécanisme sous-jacent au déficit en α₁-AT permet de proposer un paradigme à un groupe plus important de pathologies que nous avons appelées les serpinopathies. Nous abordons également les stratégies de développement des nouvelles thérapies pour traiter le déficit en α₁-AT. Cette revue porte sur notre compréhension de la biopathologie du déficit en α₁-AT et illustre les possibilités thérapeutiques pouvant découler de notre compréhension des mécanismes fondamentaux de la maladie.