Environ un mélanome sur deux présente une mutation sur le codon 600 du gène BRAF. Les patients dont la tumeur est mutée V600 ont une réponse aux traitements par des inhibiteurs de BRAF (vemurafenib ou dabrafenib) le plus souvent rapide et spectaculaire, avec un gain significatif en termes de survie sans progression ou en survie globale. Cependant, s’il existe de rares patients longs répondeurs aux agents anti-BRAF en monothérapie, une résistance au traitement se développe dans la plupart des cas dans un délai médian de 6 mois.

Il est essentiel de comprendre les mécanismes de résistance aux thérapies anti-BRAF afin d’optimiser leur efficacité et d’améliorer les taux de réponse, ainsi que la durée du bénéfice clinique. Cette revue de la littérature décrit les voies de signalisation impliquant BRAF. Les principaux mécanismes de résistance à ces traitements identifiés à ce jour sont décrits, ainsi que les stratégies thérapeutiques alternatives potentielles.

Les mots clés (resistance, BRAF, melanoma, targeted therapy, vemurafenib, et dabrafenib) renseignés dans la base de données Pubmed/Medline ont permis de sélectionner les principales références scientifiques utiles à l’élaboration de ce travail. Cette sélection a pris fin le 31 janvier 2014.

Le décryptage et la meilleure compréhension des mécanismes de résistance aux inhibiteurs de BRAF devraient permettre le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques destinées à contourner ces résistances et ainsi à améliorer les taux et les durées de réponse.

In patients with melanoma positive for the BRAF V600 mutation, clinical response to specific BRAF inhibitors is usually rapid and striking, with significant benefits in terms of progression-free survival and overall survival. However, resistance to treatment almost invariably arises, typically within a median timeframe of 6 months. Indeed, very few patients exhibit long-lasting response to these targeted therapies.

It is essential to better understand the mechanisms of resistance to targeted anti-BRAF therapies in order to increase both response rates and the duration of clinical response to treatment. This literature review describes the signaling pathways involving BRAF and presents recent data from clinical trials with these molecules. Furthermore, we aim to describe the main resistance mechanisms linked with targeted anti-BRAF therapies.

The keywords (resistance, BRAF, melanoma, targeted therapy, vemurafenib, and dabrafenib) were used to extract relevant articles in the Medline/Pubmed database published before 31 January 2014.

Improved knowledge and understanding of the mechanisms of resistance to targeted anti-BRAF therapies should enable the development of new therapeutic strategies in order to overcome such resistance and allow more significant and sustained response rates to be achieved among melanoma patients.