Le sunitinib induit une protéinurie via la synthèse d’endothéline par la cellule endothéliale glomérulaire, à l’origine d’une perte d’expression de la néphrine par le podocyte - 17/09/14
, F. Jouan 2, T. Dolley-Hitze 2, Y. Arlot-Bonnemains 2, M.A. Belaud-Rotureau 2, N. Rioux-Leclercq 3, N. Lorcy 1, C. Vigneau 1Résumé |
Introduction |
Dans le carcinome rénal à cellules claires métastatique, les thérapies anti-VEGF dont le sunitinib, ont nettement amélioré le pronostic des patients, mais sont responsables d’importants effets secondaires rénaux : HTA, protéinurie, voire microangiopathie thrombotique. Les mécanismes en sont mal connus, mais les similitudes cliniques avec la prééclampsie suggèrent une dysfonction podocytaire et endothéliale glomérulaire, via l’activation du système endothéline. Le but de cette étude était la recherche de mécanismes moléculaires à l’origine de la protéinurie secondaire au sunitinib, avec comme hypothèse l’implication de l’endothéline et de la néphrine.
Matériels et méthodes |
Les GMVEC, modèle de cellules endothéliales glomérulaires humaines, et les hGVE, modèle de podocytes humains, ont été cultivées en présence de différentes concentrations de sunitinib. La prolifération cellulaire et l’expression de l’endothéline et de la néphrine ont été étudiées.
Résultats |
Dans les deux types cellulaires, le sunitinib induisait une diminution de la prolifération cellulaire dose-dépendante. Dans les GMVEC traités par sunitinib, nous observions l’augmentation de la transcription et de la sécrétion d’endothéline dans le milieu de culture. Dans les hGVE traités par sunitinib, il n’y avait pas de modification de l’expression de la néphrine. En revanche, le traitement des hGVE par milieu conditionné, issu de la culture de GMVEC traités par sunitinib, induisait une diminution de l’expression de la néphrine par les hGVE, associée à une désorganisation du cytosquelette d’actine. Ces effets n’étaient pas observés lorsqu’un bloqueur du récepteur de l’endothéline était adjoint au milieu de culture des hGVE.
Discussion et conclusion |
Cette étude révèle une toxicité indirecte du sunitinib sur les podocytes, potentiellement réversible, et impliquant l’endothéline des cellules endothéliales glomérulaires. Ces premiers résultats suggèrent que l’utilisation d’inhibiteur de l’endothéline pourrait permettre de limiter les effets secondaires du sunitinib, et ainsi d’augmenter la tolérance de cette thérapie désormais incontournable en oncologie.
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Vol 10 - N° 5
P. 405 - septembre 2014 Retour au numéro
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