L’altération fonctionnelle endothéliale joue un rôle central dans la toxicité vasculaire de la cyclosporine A (CyA). Les modèles animaux habituellement utilisés dans la recherche sur les complications vasculaires de la CyA font appel à des souris Swiss. Pour des raisons propres à notre laboratoire, nous avons eu besoin d’utiliser des souris Black-6 (C57 BL/6). L’objectif de cette étude était d’établir si le traitement chronique de souris Black-6 en régime désodé par la CyA permettait l’observation d’une dysfonction endothéliale.

Des souris Black-6 males de six semaines ont été randomisées en deux groupes (n=6 par groupe) et traitées pendant 30j : un groupe témoin (véhicule : huile d’olive) et un groupe traité par la CyA (30mg/kg/j). Les traitements ont été administrés quotidiennement par voie sous-cutanée. Un régime hyposodé (régime à 0,008 % de sodium ; U8958A01R–0105) a été imposé. Après le sacrifice, l’aorte abdominale était prélevée et deux anneaux aortiques de 3mm d’épaisseur étaient suspendus dans une cuve thermostatée, entre deux fils inoxydables connectés à un capteur de force isométrique (Kent, WPI ; États-Unis), lui-même relié à un système d’acquisition de données (PowerLab, AD Instruments, Australie). Après l’étirement optimal, à une tension de 0,75g, et l’équilibration, une précontraction était provoquée par ajout de phényléphrine (10⁻⁶M). Après retour à l’équilibre, une nouvelle contraction était provoquée par phényléphrine (10⁻⁶M). Les anneaux sont ensuite relaxés par l’addition cumulative de concentrations croissantes d’acétylcholine (10⁻⁶, 3×10⁻⁶, 10⁻⁵, 3×10⁻⁵, 10⁻⁴). Enfin, du nitroprussiate de sodium est ajouté, afin d’obtenir une vasodilatation endothélium dépendante maximale. Les différences entre les courbes ont été comparées par Anova pour mesures répétées.

Les moyennes des courbes sont présentées dans la Fig. 1.

L’administration chronique de CyA entraîne, dans ce modèle, la survenue d’une altération de fonction endothéliale, comme chez la souris Swiss. Toutefois, l’allure de la courbe est différente : elle présente chez les souris Black-6 un aspect biphasique avec une relaxation initiale, puis un nouvel état de contraction, observé pour les doses les plus importantes d’acétylcholine. L’effet d’espèce est l’hypothèse la plus séduisante : il est possible que chez la souris Black-6 les fortes concentrations d’acétylcholine soient responsables d’une vasoconstriction endothélium indépendante, médiée par un récepteur musculaire lisse qui pourrait être un récepteur muscarinique, par exemple le récepteur M3. La vasoconstriction ainsi induite pourrait être à l’origine de la différence de réponse observée lors de l’administration d’Angiotensine IV dans les dysfonctions endothéliale induite par le diabète et celle induite par la CyA [1Sfar 2013. R241.

Cliquez ici pour aller à la section Références]. L’hypothèse du rôle d’un récepteur muscarinique doit être vérifiée en réitérant l’expérience en présence d’un inhibiteur spécifique.