La carcinogenèse colorectale est un processus complexe essentiellement lié à des altérations génétiques successives. L'accumulation de ces anomalies génétiques conduit à l'apparition d'une crypte aberrante, puis d'un adénome, puis d'un cancer colorectal (CCR) avec un phénotype invasif associant prolifération, migration et néoangiogenèse. La carcinogenèse colorectale est principalement liée à 3 grands mécanismes : l'instabilité chromosomique (75 % des CCR), l'instabilité microsatellitaire (15 % des CCR) et l'hyperméthylation des îlots CpG (25 % des CCR) qui ne sont pas exclusifs les uns des autres. Dans chacun de ces phénotypes, la séquence des principales altérations génétiques est maintenant bien connue (voies Wnt/APC/β-caténine, RAS/RAF/MAPK, PI3K/AKT/mTOR, p53 et TGF-β). La plupart des CCR sont d'origine sporadique (70 %) mais, dans une minorité de cas, des altérations génétiques germinales sont à l'origine du processus de carcinogenèse. Les deux formes familiales les mieux définies sont le syndrome de Lynch ou syndrome HNPCC (hereditary non polyposis colorectal cancer) et la polypose adénomateuse familiale. Une partie des CCR (20-30 %) aurait une composante héréditaire liée à des allèles à faible pénétrance ou déterminisme oligogénique. L'inflammation chronique ainsi que certains facteurs environnementaux, notamment nutritionnels, favorisent la carcinogenèse colorectale. D'autres concepts récents permettent une meilleure compréhension de la transformation maligne, comme le concept des cellules souches, les microARN, la transition épithéliomésenchymateuse ou l'échappement à la réponse immune. Ces avancées ont permis l'identification de sous-groupes moléculaires homogènes de CCR qui ont une carcinogénèse similaire, un pronostic défini et une sensibilité accrue à certaines thérapeutiques. En effet, l'identification des anomalies moléculaires associées à la carcinogenèse colorectale a permis le développement de nouvelles thérapies ciblées, notamment les anticorps monoclonaux utilisés dans le traitement des CCR métastatiques.