Friedreich ataxia (FRDA) is the most common hereditary autosomal recessive ataxia, but is also a multisystemic condition with frequent presence of cardiomyopathy or diabetes. It has been linked to expansion of a GAA-triplet repeat in the first intron of the FXN gene, leading to a reduced level of frataxin, a mitochondrial protein which, by controlling both iron entry and/or sulfide production, is essential to properly assemble and protect the Fe-S cluster during the initial stage of biogenesis. Several data emphasize the role of oxidative damage in FRDA, but better understanding of pathophysiological consequences of FXN mutations has led to develop animal models. Conditional knockout models recapitulate important features of the human disease but lack the genetic context, GAA repeat expansion-based knock-in and transgenic models carry a GAA repeat expansion but they only show a very mild phenotype. Cells derived from FRDA patients constitute the most relevant frataxin-deficient cell model as they carry the complete frataxin locus together with GAA repeat expansions and regulatory sequences. Induced pluripotent stem cell (iPSC)-derived neurons present a maturation delay and lower mitochondrial membrane potential, while cardiomyocytes exhibit progressive mitochondrial degeneration, with frequent dark mitochondria and proliferation/accumulation of normal mitochondria. Efforts in developing therapeutic strategies can be divided into three categories: iron chelators, antioxidants and/or stimulants of mitochondrial biogenesis, and frataxin level modifiers. A promising therapeutic strategy that is currently the subject of intense research is to directly target the heterochromatin state of the GAA repeat expansion with histone deacytelase inhibitors (HDACi) to restore frataxin levels.

L’ataxie de Friedreich (FRDA) est la plus fréquente des ataxies récessives, mais est également une maladie pluri systémique souvent compliquée de la survenue d’un diabète ou d’une cardiomyopathie. Elle est liée à une expansion de triplets GAA dans le gène FXN, responsable d’une baisse du taux de frataxine, une protéine mitochondriale impliquée dans le transport du fer, la formation des noyaux Fe-S et la biogenèse des mitochondries. Différents modèles animaux ont été développés pour tenter de préciser la physiopathologie de la FRDA, dominée par le stress oxydatif. Les modèles knock-out pour la frataxine reproduisent les signes cliniques de la maladie, alors que les modèles reproduisant l’extension des triplets GAA n’ont qu’un phénotype incomplet. Les modèles les plus performants reposent actuellement sur les cultures de cellules pluripotentes (iPSC) issues de patients FRDA. Les neurones dérivés de ces iPSC présentent une maturation retardée et un potentiel de membrane mitochondrial bas, alors que les iPSC cardiomyocytes développent des lésions mitochondriales. Ces modèles sont indispensables pour tester les différentes approches thérapeutiques : chélateurs du fer, antioxydants et/ou stimulants de la biogenèse mitochondriale, modificateurs du taux de frataxine. Une stratégie prometteuse est l’utilisation d’inhibiteurs des histone–déacytélases agissant sur les expansions GAA pour restaurer le taux de frataxine.