Si les hépatocytes peuvent être considérés conceptuellement comme des cellules souches unipotentes, l’existence même de cellules souches ou progénitrices au sens vrai du terme dans le foie adulte a longtemps été discutée. Il est actuellement admis que la réaction ductulaire atypique observée dans des foies d’hépatites sub-massives traduit la prolifération de cellules progénitrices hépatiques, similaires aux cellules ovales décrites chez le rat et à double potentialité hépatocytaire et biliaire. Dans le foie normal, l’identification de ces cellules progénitrices à l’aide des marqueurs c-kit, CD34, Ov6, CK7, CK19, chromogranine A, CD56 reste difficile car ces cellules sont très peu nombreuses et aucun de ces marqueurs n’est vraiment univoque. Leur localisation est encore imprécise et discutée : au sein même des canaux de Hering ou en situation périductulaire. Les mécanismes induisant l’activation et la prolifération de ces cellules progénitrices sont encore mal connus faisant intervenir de nombreux facteurs de croissance comme le stem cell factor, ligand de c-kit, des cytokines, des chemokines comme SDF1 a et le système nerveux végétatif.

Les cellules souches hématopoïétiques représentent un autre type de cellules souches potentielles pour le foie. Malgré les espoirs soulevés par les premières publications qui montraient la possibilité d’une colonisation importante et fonctionnelle du foie à partir de cellules souches hématopoïétiques, il apparaît maintenant que ce phénomène est marginal et minime voire inexistant dans les conditions physiologiques et pathologiques habituelles. Dans les conditions expérimentales extrêmes au cours desquelles il a pu être démontré, le débat reste ouvert sur le mécanisme en cause : transdifférenciation vraie ou fusion cellulaire.

La capacité commune aux cellules souches et aux cellules cancéreuses de se renouveler indéfiniment, conduit à s’interroger sur le rôle des cellules progénitrices dans la carcinogénèse hépatique. Il est admis que dans certains modèles de carcinogénèse chimique chez le rat, les cellules ovales sont à l’origine des tumeurs induites. La reconnaissance dans le foie humain de cellules progénitrices proches morphologiquement et phénotypiquement des cellules ovales murines conduit à soupçonner le rôle de ces cellules dans le développement des tumeurs hépatiques humaines. Des cellules progénitrices ont été identifiées sur des critères morphologiques et immunophénotypiques dans les adénomes hépatiques et dans les foyers de dysplasie hépatocytaire sur cirrhose. Dans le cadre général des tumeurs épithéliales malignes primitives du foie adulte et indépendamment du contexte de cirrhose sous-jacente, les carcinomes hépatocellulaires typiques et les cholangiocarcinomes typiques sont aux deux extrémités d’un spectre comportant des formes intermédiaires ou mixtes (hépatocholangiocarcinomes) difficiles à classer ; l’existence de ces formes s’explique mieux si l’on admet que l’une des origines possibles des tumeurs hépatiques primitives soit les cellules progénitrices.

Malgré les difficultés, les doutes et les dangers potentiels, de nombreux travaux sont en cours pour définir les conditions qui permettraient d’obtenir une repopulation efficace du foie à partir de cellules souches médullaires par l’adjonction ou l’induction de cytokines et chemokines impliquées dans le homing et la différenciation cellulaire ou par des stratégies de pression sélective. D’autres types cellulaires peuvent être envisagées comme les progéniteurs intrahépatiques, les cellules progénitrices adultes multipotentes de la moelle osseuse (MAPCs) ou encore les hépatoblastes fœtaux.

Ainsi, une meilleure connaissance des cellules souches du foie adulte permettrait de mieux comprendre les mécanismes d’homéostasie et de régénération hépatique et ouvrirait la voie à des protocoles de thérapie cellulaire.

While hepatocytes can be considered conceptually as unipotent stem cells, the presence of true stem or progenitor cells within adult livers has been largely debated. It is now accepted that the atypical ductular reaction observed in livers with sub-massive hepatitis represents the proliferation of hepatic progenitor cells similar to rat oval cells and able to differentiate towards the biliary and the hepatocytic lineage through intermediate progeny. In the normal liver, the identification of progenitor cells with a panel of markers including c-kit, CD34, Ov6, CK7, CK19, chromogranine A, CD56 remains difficult because these cells are very few and most of the markers are not specific. These progenitor cells could be located either within the canals of Hering or in periductular situation or both. Mechanisms leading to the activation and the proliferation of hepatic progenitor cells are still largely unknown: they involve growth factors as the stem cell factor, ligand of c-kit, cytokines, chemokines as SDF1 a and vagal or sympathetic innervatioñ.

Other potential stem cells for liver could be hematopoietic stem cells from bone marrow. First publications have showed that hematopoietic stem cells were able to differentiate into hepatocytes and cholangiocytes and to yield high level engraftment of injured livers. However it appears now that this phenomenon is minimal or even absent in physiological and usual pathological conditions. It does occur in extreme experimental conditions either by true transdifferentiation or cell fusion.

The shared property of stem cells and tumor cells to proliferate endlessly, rises the question of the potential role of progenitor cells in liver carcinogenesis. In a number of animal models of hepatocarcinogenesis, tumors originate from oval cells. The identification of progenitor cells close to murine oval cells in the human liver raises the hypothesis of a potential role of these cells in the development of human liver tumors. Liver progenitor cells have been identified morphologically and phenotypically in dysplastic foci of cirrhotic livers and hepatocellular adenomas. More generally speaking, typical hepatocellular carcinomas and cholangiocarcinomas are at the two ends of a spectrum which includes transitional-type tumors intermediate between hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma and combined hepato-cellular cholangiocarcinoma ; these intermediate and combined types can be more easily explained as deriving from progenitor cells.

Despite the difficulties, the doubts and the potential dangers, new experimental modalities to obtain efficient repopulation of the liver from bone marrow stem cells are currently under study : exogenous administration of cytokines and chemokines involved in cell homing and differentiation or development of selective pressure strategies. Other cell types as intra-hepatic progenitor cells, bone marrow multipotent adult progenitor cells (MAPCs) or fetal hepatocytes could be alternative sources for liver cell therapy.

Thus, progressing knowledge about stem cells in adult liver would allow to better understand mechanisms of hepatic homeostasia and regeneration and would open the way to cell-based therapy for liver diseases.