La prévalence des NAFLD, manifestation hépatique du syndrome métabolique, est en constante augmentation dans les pays industrialisés. Ainsi, la mise au point de modèles animaux atteints de syndrome métabolique et de NAFLD est importante pour réaliser des études précliniques. Dans cette étude, deux modèles animaux développant divers grades de NAFLD ont été développés pour valider trois molécules de référence avec des propriétés pharmacologiques différentes.

Des souris mâles C57Bl/6J ont été soumises à un régime fast-food (FF) riche en lipides, glucides et cholestérol pendant 6, 17 ou 8 semaines (dont 4 avec 2 injections IP/semaine de CCl4, 0,35μl/g). Ces souris ont été traitées de manière préventive avec l’ezetimibe (5mg/kg/jr), la pentoxifylline (100mg/kg/jr) et le telmisartan (5mg/kg/jr) inclus dans le régime. Un suivi de marqueurs plasmatiques a été effectué toutes les deux semaines. Des analyses hépatiques biochimiques, histologiques et d’expression géniques ont été réalisées.

Le régime FF induit une obésité, une résistance à l’insuline et une stéatose hépatique en 6 semaines, s’aggravant jusqu’à 17 semaines. Les niveaux plasmatiques d’ALAT, d’ASAT et de FGF21 sont augmentés dès 10 semaines de régime, ce qui semble indiquer une aggravation des lésions hépatiques. Après 17 semaines, l’expression hépatique des gènes impliqués dans l’inflammation, la fibrose et les stress cellulaires sont induits. Les 3 molécules de référence ont des effets protecteurs sur le développement des lésions hépatiques. Seul le telmisartan diminue la prise de poids et l’HOMA-IR. Le régime FF prédispose les souris au développement de la fibrose induit par le CCl4. Ainsi, les souris FF + CCl4 présentent des lésions plus sévères de stéatose, d’inflammation et de fibrose par rapport à des souris CCl4 seul. L’ezetimibe et la pentoxifylline ont un effet protecteur.

Deux modèles animaux développant différents stades de NALFD ont été phénotypés et ont permis de valider des molécules de référence de classes différentes.