P258 La modification de la composition de la ?-sécrétase observée dans l’obésité modifie la biologie du récepteur à l’insuline - 20/03/14
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Résumé |
Introduction |
Comme beaucoup de protéines transmembranaires de type I, le récepteur à l’insuline (IR) subit un processus de protéolyse intramembranaire régulé (RIP) : Son domaine extracellulaire est clivé par une métalloprotéinase encore à découvrir, ce qui libère un fragment soluble puis sa région transmembranaire est clivée par l’activité γ-sécrétase, libérant un fragment intracellulaire. Gamma-sécrétase se compose de quatre sous-unités : préséniline, Nicastrin, Pen-2 et APH1 (stoechiométrie 1: 1: 1 : 1). Il existe deux isoformes de la préséniline et trois isoformes d’APH1 chez les humains (quatre chez les rongeurs). Au moins 6 complexes γ-sécrétase actifs ont été décrits. Il a été rapporté que l’inhibition de la γ-sécrétase améliore la résistance à l’insuline et stimule l’adipogenèse. Ces données nous ont conduit à étudier l’impact de l’obésité dans la régulation de la composition γ-sécrétase et les conséquences que cela pourrait avoir sur l’IR
Matériels et méthodes |
L’expression des sous-unités de la γ-sécrétase a été mesurée par PCR quantitative et western blot. La maturation de l’IR a été analysée par western blot.
Résultats |
L’expression de l’isoforme Aph1B est spécifiquement augmentée dans le tissu adipeux des souris obèses alors que l’expression des autres sousunités de la γ-sécrétase n’est pas modifiée. L’expression d’Aph1B est également augmentée dans le tissu adipeux viscéral de sujets obèses humains. De plus, l’expression d’Aph1B augmente au cours de la différenciation adipocytaire des cellules 3T3-L1. Ces résultats indiquent que la composition γ-sécrétase est spécifiquement modifiée dans les adipocytes hypertrophiés. En parallèle, nous montrons que le RIP de l’IR augmente au cours de la différenciation adipocytaire. Étonnamment, le knockdown d’Aph1B dans les cellules HEK 293 augmente l’expression de l’IR. Une approche de knockdown de l’expression adipocytaire d’Aph1B est en cours.
Conclusion |
Ce résultat fournit la première preuve d’une modification de la composition γ-sécrétase dans un processus physiopathologique (obésité). Cette altération de la composition γ-sécrétase a un impact sur la biologie de l’IR.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.
Vol 40 - N° S1
P. A88 - mars 2014 Retour au numéro
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