P16Ink4a et p19Arf, codés par le locus Cdkn2a, contrôle la prolifération cellulaire via les voies CDK4-CyclinD-pRb-E2F et p53, respectivement. Des études de « Genome-Wide Association » ont identifié une association entre le locus Cdkn2a et le diabète de type 2 (DT2). Dans des conditions physiologiques, les niveaux de p16 dans le pancréas diminuent avec l’âge, inhibant la prolifération des cellules bêta pancréatiques, les rendant incapables de s’adapter aux besoins métaboliques. Cependant, le rôle de Cdkn2a dans les tissus insulino-sensibles demeure inconnu. L’objectif principal de ce travail est d’étudier la fonction de Cdkn2a dans des conditions diabétogènes.

Des souris contrôles et inactivées spécifiquement pourþCdkn2a (KO) ont été soumises à un régime riche en graisse pendant 12 semaines. Des tests de tolérance au glucose et à l’insuline ont été réalisés pour mesurer la résistance au glucose et la sensibilité à l’insuline, respectivement. Afin de mesurer le métabolisme énergétique in vivo, ces souris ont été mises dans des cages métaboliques.

Les souris Cdkn2a KO sont résistantes à une obésité induite par un régime riche en graisse, bien que leur prise alimentaire soit augmentée. Cependant, bien qu’intolérantes au glucose, les KO restent sensibles l’insuline, suggérant que, contrairement aux souris contrôles, les Cdkn2a KO ne développent pas de DT2. Les souris Cdkn2a KO démontrent une augmentation de leur dépense énergétique, secondaire à une augmentation de l’activité du tissu adipeux brun.

P16Ink4a et p19Arf contrôle la dépense énergétique et le métabolisme oxydatif. En conséquence, les souris invalidées pour Cdkn2a sont résistantes à l’obésité et ne développent pas de DT2. Les mécanismes moléculaires sous-jacents (régulation via E2F1) sont en cours d’analyse.