Des variants génétiques du facteur de transcription TCF7L2 sont fortement associés à la susceptibilité au diabète de type 2 (DT2) et suscitent beaucoup d’intérêt. Récemment, TCF7L2 a été impliqué dans le métabolisme hépatique du glucose. Notre objectif a été de déterminer si les transcrits alternatifs de TCF7L2 inhibent différemment la transcription de l’enzyme glucose-6- phosphatase (G6PC).

Nous avons évalué l’expression hépatique de TCF7L2 par PCR-quantitative exon-spécifique dans des échantillons humains (64 patients obèses normoglycémiques ou DT2 de la cohorte ABOS) et dans les cellules HepG2. L’impact de l’inhibition de TCF7L2 par ARNi sur l’expression de G6PC a été évalué. Par la technique du gène rapporteur luciférase, nous avons analysé les interactions possibles entre la régulation transcriptionnelle de G6PC par TCF7L2, HNF4alpha et FOXO1. En réalisant des co-immunoprécipitations, nous avons analysé les interactions protéiniques de TCF7L2 avec HNF4alpha dans les cellules HepG2.

Dans les cellules HepG2, tous les transcrits de TCF7L2 contenant l’exon 13 sont induits par le glucose de manière concentration dépendante. L’expression de ces transcrits est aussi augmentée dans le foie d’individus diabétiques, sauf ceux ayant un C-terminal-court (T3 et T5). La transfection d’ARNi dans les cellules HepG2, a montré que l’expression de G6PC est réprimée par TCF7L2 indépendamment de la présence d’insuline et de l’activité de FOXO1. Nous avons pu montrer que l’inhibition de l’expression de HNF4alpha par TCF7L2 n’est pas indispensable pour la répression transcriptionelle de G6PC. Par contre, les transcrits T6 et T8, avec un C-terminal long mais sans exon 13, interagissent avec la protéine HNF4alpha dans les cellules HepG2.

Les transcrits T3 et T5 de TCF7L2 pourraient jouer un rôle différent dans les anomalies du métabolisme hépatique lié au DT2 en comparaison aux transcrits T6 et T8 qui interagissent spécifiquement avec la protéine HNF4alpha dans les cellules HepG2.