L’hypothalamus détecte les variations de glycémie et contrôle la sécrétion d’insuline via le système nerveux autonome. Nos travaux ont montré que cette détection hypothalamique nécessite la production d’espèces actives de l’oxygène d’origine mitochondriale (mEAOs) et implique la morphologie des mitochondries, elle-même contrôlée par la dynamique mitochondriale (fusion et fission). Notre objectif est d’étudier si l’exposition à un régime obésogène et diabétogène modifie cette dynamique et conduit à une altération de la sensibilité hypothalamique au glucose, entraînant un dysfonctionnement précoce du contrôle nerveux de la sécrétion d’insuline.

Des rats Wistar sont exposés 3 semaines à un régime gras enrichi en saccharose (HFHS). La sécrétion d’insuline, la production d’EAOs et la dynamique mitochondriale sont évaluées en réponse à une hyperglycémie uniquement cérébrale, induite par une injection carotidienne de glucose (9mg/kg).

Les rats exposés à un régime HFHS présentent une diminution de la sécrétion d’insuline en réponse à l’hyperglycémie cérébrale, alors que les îlots sont hyper-répondants au glucose in vitro. Ce défaut de détection centrale du glucose est associé à une diminution de l’adressage de la protéine de fission Drp1 à la mitochondrie, ainsi qu’une diminution de la production d’EAOs dans l’hypothalamus.

Une exposition courte au régime HFHS conduit à une altération de la sensibilité hypothalamique au glucose, et est associée à des perturbations précoces de la dynamique mitochondriale et de la signalisation mEAOs. Ces modifications pourraient être à l’origine d’un défaut du contrôle nerveux de la sécrétion d’insuline en réponse à l’hyperglycémie cérébrale. Afin de mieux comprendre les mécanismes hypothalamiques altérés chez ces animaux, l’état du réseau mitochondrial et le métabolisme mitochondrial seront étudiés. Enfin, nous déterminerons si les défauts de détection hypothalamique du glucose précèdent l’apparition des dysfonctions pancréatiques ultérieures in vivo et s’ils sont à l’origine de ces dérèglements.