Le développement du pancréas est régulé par une hiérarchie de facteurs de transcription. En plus de ces facteurs, on sait maintenant que plusieurs paramètres environnementaux participent au développement de cet organe, dont le glucose, les facteurs mésenchymateux, les glucocorticoïdes, et l’oxygène. Au cours du développement précoce du pancréas, nous avons précédemment montré que le facteur de transcription Hypoxia Inducible factor 1α (HIF1α) est exprimé dans les cellules précurseurs. Plus tard, son expression décroît, parallèlement à la différenciation des cellules β. L’objectif de nos recherches est de déterminer le rôle de HIF1α dans le pancréas embryonnaire.

Afin de déterminer le rôle de HIF1α in vivo, nous avons croisé des souris Sox9-Cre avec des souris Vhl fl/fl et analysé le phénotype pancréatique de ces animaux par immuno-histochimie et qPCR. Le gène vhl code pour le facteur von Hippel Lindau, qui est impliqué dans la dégradation de HIF1α.

Les fœtus Sox9-Cre/Vhl fl/fl ont été obtenus avec une fréquence Mendélienne mais mourraient pendant la période périnatale. Le facteur HIF1α était stabilisé dans les cellules précurseurs du pancréas, comme attendu. Le développement des cellules β et le nombre de cellules exprimant le facteur proendocrine NGN3 étaient réduit chez les mutants comparés aux témoins, indiquant un effet négatif de HIF1α sur la différenciation endocrine. Enfin, nous avons montré que le pancréas des foetus Sox9-Cre/Vhl fl/fl présentait un accroissement de la vascularisation. L’utilisation d’un inhibiteur de VEGFR2 ex vivo nous a permis de démontrer que les effets de HIF1α sur le développement des cellules β passent par cette augmentation des vaisseaux.

L’ensemble de ces résultats montre donc que HIF1α joue un rôle déterminant dans la genèse des cellules productrices d’insuline. HIF1α contrôle également la quantité de vaisseaux qui peut être délétère au cours du développement lorsqu’elle est excessive.