L’isoforme alpha des « Peroxysome Proliferator-Activated Receptors » (PPARalpha) est un récepteur nucléaire. Il est notamment exprimé dans le foie, le tissu adipeux brun, le cœur, le muscle squelettique, le l’intestin et le rein. Il régule particulièrement l’expression de gènes impliqués dans le métabolisme des lipides et représente une cible thérapeutique des molécules de la famille des fibrates. Il participe aussi à la régulation du « Fibroblast Growth Factor 21 » (FGF21), une hépatokine insulino-sensibilisatrice.

Nous avons réalisé la première délétion hépato-spécifique de PPARalpha et analysé ses conséquences fonctionnelles en réponse à un traitement pharmacologique (fénofibrate), lors d’une étude nutritionnelle (jeûne/nourriture/re-nourriture avec un apport en glucose). Nous avons utilisé une approche physiologique, histologique et biochimique complétée des signatures métabolomiques (RMN) et des analyses complètes du transcriptome hépatique.

Lors du vieillissement, l’invalidation hépatocytaire se traduit par une stéatose mais ne se traduit pas par l’obésité observée chez les souris présentant une délétion du récepteur dans l’ensemble de l’organisme. Nous montrons que l’absence de PPARalpha dans le foie a cependant une influence majeure sur les signatures génétiques ainsi que métaboliques en réponse à différents stimuli, dont le fénofibrate. De plus, ces signatures sont distinctes et spécifiques du statut alimentaire. Enfin, nous montrons que l’expression hépatique de PPARalpha régule l’expression hépatique et plasmatique de FGF21 pendant certaines phases du cycle circadien, en réponse au jeûne et au fénofibrate.

Cette étude précise pour la première fois les fonctions hépatospécifiques de PPARalpha, sa réponse autonome à un agoniste pharmacologique, ses fonctions spécifiques du statut nutritionnel, son rôle dans le vieillissement et la part dépendante du récepteur dans la régulation des taux circulants de FGF21.