Plus que des détergents, les acides biliaires (AB) sont des molécules de signalisation. Leur fixation au récepteur membranaire TGR5 des cellules L entéroendocrines induit la sécrétion de Glucagon Like Peptide-1 (GLP-1), une incrétine potentialisant la sécrétion postprandiale d’insuline. Ils activent aussi le récepteur nucléaire Farnesoid X Receptor (FXR), surtout exprimé dans les hépatocytes et les entérocytes, et contrôlent l’homéostasie énergétique. La présence de FXR dans la cellule L et son rôle dans la production de GLP-1 ne sont pas documentés.

Les cellules L murines GLUTag, exprimant ou non FXR, des souris C57Bl6-J et des explants intestinaux humains sont traitées avec le GW4064, agoniste synthétique de FXR. L’impact de la déficience en FXR est évalué chez des souris Knock-Out FXR. Des souris ob/ob exprimant ou non FXR sont traitées par un séquestrant d’AB (Colesevelam). Des qPCRs, des western- blots, des immunohistochimies et des mesures de GLP-1 par ELISA sont réalisés.

FXR est bien exprimé dans les cellules L. Son activation in vitro et in vivo par le GW4064 diminue l’expression du Proglucagon. Parallèlement à la down-régulation des gènes codant les enzymes de la glycolyse, le GW4064 diminue la production d’ATP par les GLUTag et la sécrétion de GLP-1 en réponse au glucose. Les souris KO-FXR expriment plus de Proglucagon dans l’intestin et sécrètent plus de GLP-1 après bolus glucose que les souris WT. Dans un contexte d’obésité, le Colesevelam augmente le Proglucagon de manière FXR-dépendante.

L’activation de FXR dans les cellules L a un effet délétère dans la sécrétion de GLP-1 en réponse au glucose. Chez la souris, le Colesevelam en piègeant les ligands de FXR dans le lumen intestinal augmente l’expression FXR-dépendante du Proglucagon. Ces résultats permettent de décrire un nouveau mécanisme par lequel les séquestrants d’AB exerceraient leurs effets bénéfiques sur le métabolisme glucidique.