La perturbation de l’homéostasie calcique en conditions de lipotoxicité entraîne une dysfonction bêta-pancréatique. Une étude récente a montré que l’ouverture du translocon, complexe multiprotéique impliqué dans la traduction, entraine une fuite calcique réticulaire passive. Nous étudions ici le rôle du translocon sur la fonction bêta lors d’un traitement au palmitate.

Les [Ca²⁺]_cyt et [Ca²⁺]_RE des îlots humains et des MIN6B1 ont été mesurées avec la sonde Fura-2 AM. La présence fonctionnelle du translocon a été déterminée par la mesure du [Ca²⁺]_RE après ajout d’anisomycine (200μM) et/ou de puromycine (200μM), respectivement inhibiteur et ouvreur du translocon. Les MIN6B1 ont été cultivées en présence de BSA ou de palmitate (200μM) et d’anisomycine (200 nM) durant 24h. La sécrétion d’insuline en réponse au glucose (GSIS) a été déterminée par ELISA ; les marqueurs du stress du RE, la protéine majeure du translocon SEC61a, par qPCR et western-blot.

La puromycine entraîne une fuite réticulaire dans les ilots humains (p=0,05) et les MIN6B1 (p<0,001), l’anisomycine inhibe cet effet (p<0,001). L’anisomycine réduit la vidange calcique réticulaire totale induite par la thapsigargine (p<0,01). Ces résultats démontrent l’implication du translocon dans la fuite calcique réticulaire. Le palmitate réduit le [Ca²⁺]_RE dans les MIN6B1 (p<0,001) et le GSIS (p=0,05). L’anisomycine prévient ces effets. Le palmitate induit une surexpression génique et protéique des marqueurs du stress du RE, GRP78 (p<0,05), CHOP (p<0,001), XBP-1s (p<0,05) et pJNK (p=0,03). L’anisomycine ne prévient pas ces effets. Le palmitate induit aussi une augmentation de l’expression génique et protéique de SEC61a (p<0,05).

Nous démontrons pour la première fois que le translocon est impliqué dans l’homéostasie calcique des cellules bêta et que son inhibition protège leur fonction en conditions de lipotoxicité. Le translocon apparait ainsi comme une nouvelle piste thérapeutique potentielle dans le diabète de type 2.