L’acronycine est un alcaloïde isolé des écorces d’arbustes appartenant au genre Sarcomelicope (Rutaceae) qui est doté de propriétés antitumorales à large spectre. Cependant, les essais cliniques ont été assez décevants, en raison de la puissance médiocre et de la faible hydrosolubilité de cette pyranoacridone. L’isolement à partir de divers Sarcomelicope de l’époxyde d’acronycine nous a conduits à émettre l’hypothèse d’une bioactivation in vivo de l’acronycine en l’époxyde correspondant. Une nouvelle série d’antitumoraux a été développée sur la base de cette hypothèse et de celle d’une interaction de l’acronycine avec l’ADN. Il s’agit d’esters et de diesters de série 1,2-dihydroxy-1,2-dihydrobenzo[b]acronycine. Sur des modèles de tumeurs solides humaines résistantes (poumon, ovaire, côlon) xénogreffées sur la souris nue, certains dérivés de ce type ont montré une efficacité et une activité curative supérieures à celles des médicaments actuellement utilisés en clinique humaine (paclitaxel, topotécan, vinorelbine). L’un d’entre-eux, la cis-1,2-diacétoxy-1,2-dihydrobenzo[b]acronycine, est actuellement développé par les Laboratoires Servier sous le code S23906-1. Le mécanisme d’action de ces composés diffère de celui de tous les anticancéreux commercialisés à ce jour et implique l’alkylation de l’azote en position 2 des unités guanine de l’ADN.

The acridone alkaloid acronycine, isolated from several Sarcomelicope species (Rutaceae) was shown to exhibit a promising activity against a broad spectrum of solid tumors. Nevertheless, subsequent clinical trials only gave poor results, probably due to the moderate potency of this drug. The isolation of the unstable acronycine epoxide from several New-Caledonian Sarcomelicope led to a hypothesis of bioactivation of acronycine by transformation of the 1.2-double bond into the corresponding oxirane in vivo. This hypothesis and the demonstration that acronycine should interact with DNA guided the development of a series of 1.2-dihydroxy-1.2-dihydrobenzo[b]acronycine esters and diesters as novel anticancer drug candidates. In vivo, cis-1.2-diacetoxy-1,2-dihydrobenzo[b]acronycine, selected for further development under the code S 23906-1, demonstated a marked antitumor activity in human orthotopic models of lung, ovarian and colon cancers xenografted in nude mice. The cytotoxic and antitumor activities of these compounds were strongly correlated with their ability to give covalent adducts with purified as well as genomic DNA. Such adducts involve reaction between the exocyclic N-2 amino group of guanines exposed in the minor groove of double helical DNA and the leaving ester group at the benzylic position 1 of the drug.