PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin Kexin type 9) est une proconvertase qui intervient dans le métabolisme du cholestérol en inhibant le récepteur au LDL. Alors que les mutations « gains de fonction » de PCSK9 sont responsables d’une hypercholestérolémie familiale, les mutations « perte de fonction » sont associées à une baisse des concentrations de LDL-cholestérol (LDL-C) et à une protection cardiovasculaire. Les données épidémiologiques retrouvent également une corrélation positive entre les concentrations circulantes de PCSK9 et de LDL-C. L’inhibition de PCSK9 est ainsi devenue un enjeu majeur pour le traitement de l’hypercholestérolémie. Les résultats des études de phase 2 avec les anticorps monoclonaux anti-PCSK9 retrouvent une baisse du LDL-C de 50 à 65 %, obtenue chez des populations de patients avec une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, ou à très haut risque cardiovasculaire sous statines. Les études de phase 3 sont en cours et permettront de confirmer l’efficacité et d’évaluer la tolérance de cette nouvelle classe thérapeutique.

PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin Kexin type 9) is a secreted protease that modulates cholesterol homeostasis by decreasing LDL receptor (LDLr) expression. PCSK9 gain-of-function mutations are linked to familial autosomal dominant hypercholesterolemia, characterized by elevated plasma concentrations of cholesterol associated to LDL-cholesterol (LDL-C). Conversely, PCSK9 loss-of-function mutations result in low LDL-C levels and protect against coronary heart disease. In the recent years, epidemiological data accumulated, in particular concerning the correlation between plasma PCSK9 concentrations and LDL-C levels. More importantly, new pharmacological strategies aiming for PCSK9 inhibition have arisen during the last year. Notably, phase 2 studies with monoclonal antibodies directed against PCSK9 have led to consistent and promising results in patients with either heterozygous familial hypercholesterolemia or primary hypercholesterolemia with a 50 to 65% reduction of LDL-C levels in association to statin therapy. Phase 3 studies are currently ongoing and will help to position PCSK9 inhibitors in the pharmacological management of hypercholesterolemia.