Le traitement des infections staphylococciques repose sur l'antibiothérapie et sur la prise en charge des corps étrangers et dispositifs médicaux auxquels ces infections peuvent être associées. Les antibiotiques préférentiels sont les pénicillines M, et les glycopeptides en cas de résistance aux pénicillines M. La résistance de Staphylococcus aureus aux antibiotiques a connu des évolutions significatives au cours des dernières années. La résistance de S. aureus aux pénicillines M a diminué au cours des années 2000 dans les hôpitaux français, et il n'est pas constaté en France d'épidémie de S. aureus résistant à la méticilline (SARM) communautaires, contrairement aux États-Unis. La résistance de S. aureus aux glycopeptides reste très rare. D'une façon générale, les isolats cliniques de staphylocoques à coagulase négative sont plus souvent résistants aux antibiotiques, et certaines de ces résistances (pénicillinesM par exemple) ont augmenté au cours des dernières années. Les infections ostéoarticulaires sont préférentiellement traitées par des antibiotiques à bonne diffusion osseuse (en particulier, fluoroquinolones, clindamycine, acide fusidique, rifampicine). La rifampicine est particulièrement utile dans les infections osseuses sur matériel. Le linézolide est une alternative intéressante en cas de résistances multiples, mais son utilisation au long cours est limitée par sa toxicité. De nouvelles molécules ont été plus récemment développées (daptomycine, télavancine, ceftaroline), dont les indications restent assez limitées, et peuvent être utiles en recours. La décontamination du portage de SARM a des indications très ciblées dans certaines filières de soins. Les mesures d'hygiène sont primordiales pour éviter la transmission croisée de souches multirésistantes de S. aureus. L'utilisation raisonnée des antibiotiques, et en particulier celle des fluoroquinolones, a également un rôle dans la prévention de la colonisation et de l'infection à SARM.