Volatile anesthetic isoflurane contributes to postoperative cognitive dysfunction and inhibition of long-term potentiation (LTP), a synaptic model of learning and memory, but the mechanisms are uncertain. Central neuronal α₄β₂ subtype nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) are involved in the induction of LTP in the hippocampus. Isoflurane inhibits α₄β₂ nAChRs at concentrations lower than those used for anesthesia. Therefore, we hypothesized that isoflurane-inhibited LTP induction of hippocampal CA1 neurons via α₄β₂ nAChRs subtype inhibition.

Transverse hippocampal slices (400μm thick) were obtained from male rats (6–8 weeks old). Population spikes were evoked using extracellular electrodes by electrical stimulation of the Schaffer collateral-commissural pathway of rat hippocampal slices. LTP was induced using high frequency stimulation (HFS; 100Hz, 1s). Clinically relevant concentrations (0.125-0.5mM) of isoflurane with or without nicotine (nAChRs agonist), mecamylamine (nAChRs antagonist), 3-[2(S)-2-azetidinylmethoxy] pyridine (A85380) and epibatidine (α₄β₂ nAChRs agonist), dihydro β erythroidine (DHβE) (α₄β₂ nAChRs antagonist) were added to the perfusion solution 20min before HFS to test their effects on LTP by HFS respectively.

A brief HFS induced stable LTP in rat hippocampal slices, but LTP was significantly inhibited in the presence of isoflurane at concentrations of 0.125-0.5mM. The inhibitive effect of isoflurane on LTP was not only reversible and could be prevented by nAChRs agonist nicotine and α₄β₂ nAChRs agonist A85380 and epibatidine, but also mimicked and potentiated by nAChRs antagonist mecamylamine and α₄β₂ nAChRs antagonist DHβE.

Inhibition of α₄β₂ nAChRs subtype of hippocampus participates in isoflurane-mediated LTP inhibition.

Le mécanisme par lequel l’isoflurane contribue à la dysfonction cognitive postopératoire et à l’inhibition de la potentialisation à long terme (LTP), qui est un modèle synaptique de l’apprentissage et de la mémoire, est incertain. Les récepteurs nicotiniques acétylcholinergiques neuronaux centraux (nAChRs) du sous-type α₄β₂ sont impliqués dans l’induction de LTP dans l’hippocampe. L’isoflurane inhibe les α₄β₂ nAChRs à des concentrations plus basses que celles utilisées en anesthésie. Nous avons émis l’hypothèse que l’isoflurane inhibe l’induction de la LTP dans les neurones CA1 de l’hippocampe via l’inhibition des nAChRs α₄β₂.

Des tranches transverses d’hippocampe (400μm d’épaisseur) ont été obtenues à partir de rats mâles âgés de six à huit semaines. Des pics de signaux populationnels ont été évoqués par stimulation de la voie de Schaffer controlatérale-commissurale des tranches d’hippocampe au moyen d’électrodes extracellulaires. La LTP a été induite par stimulation à haute-fréquence (HFS ; 100Hz, 1s). Des concentrations d’isoflurane compatibles avec l’usage clinique (0,125–0,5mM) avec ou sans nicotine (agoniste nAChRs), mécamylamine (antagoniste nAChRs), 3-[2(S)-2-azetidinylmethoxy] pyridine (A85380) et épibatidine (agoniste α₄β₂ nAChRs) ou dihydro-β-érythroïdine (DHβE) (agoniste α₄β₂ nAChRs) ont été ajoutés au soluté de perfusion avant la HFS pour déterminer leur effet respectif sur la LTP.

Une courte HFS a induit une LTP stable dans les tranches d’hippocampe de rat, mais la LTP était significativement inhibée par la présence d’isoflurane à des concentrations de 0,125–0,5mM. L’effet inhibiteur de l’isoflurane sur la LTP a été renversé et a pu être empêché par la nicotine (agoniste des nAChRs), l’A85380 et l’épibatidine (agonistes des α₄β₂ nAChRs). De plus, cet effet inhibiteur a pu être reproduit et potentialisé par la mécamylamine (antagoniste nAChRs) et la DHβE (antagoniste α₄β₂ nAChRs).

L’inhibition des α₄β₂ nAChRs de l’hippocampe participe à l’inhibition de la LTP médiée par l’isoflurane.