The E4 allele of the apolipoprotein E (APOE4) is the major known genetic risk factor for Alzheimer's disease (AD), with a dramatic increase in the risk of developing AD as the number of APOE4 alleles increases from 0 to 2. For this reason, asymptomatic APOE4 carriers as a group offer a great opportunity to search for the presence of early biomarkers for AD. The present article reviews neuroimaging studies on APOE4 carriers, focusing on cognitively normal individuals and on the main neuroimaging biomarkers for AD, i.e. atrophy with structural MRI, hypometabolism with FDG-PET, and amyloid deposition with amyloid-PET imaging.

There are a great number of studies on the effect of APOE4 on brain structures, and they tend to show significant atrophy in APOE4 carriers compared to non-carriers especially in regions susceptible to AD pathology such as the hippocampus. However, results are rather discrepant which suggests that the effect of APOE4 on brain structure is subtle. As for FDG-PET metabolism, the few available studies show decreased metabolism, again especially in AD-sensitive regions such as posterior associative parietal areas, with a dose-dependent effect (i.e. worsening as the number of APOE4 alleles increases). Finally, there is a unanimous and major effect of APOE4 on amyloid deposition with an increase in Aβ load as the number of APOE4 alleles increases and a decrease in the age of predicted amyloid-positivity in APOE4 carriers. This graded effect of APOE4 on atrophy, hypometabolism, and amyloid deposition is consistent with multimodal neuroimaging studies suggestive of a predominant effect of APOE4 on amyloid rather than tau-related injury and on brain metabolism rather than brain structure. Neuroimaging studies also suggest that APOE4 effects may be mediated by both Aβ-dependent and Aβ-independent pathological processes. This contradicts the view that Aβ pathology is a necessary upstream event to neuronal injury in AD.

Future studies should tell whether the mechanisms and sequences evidenced in carriers are comparable to those found in non-carriers, but it is likely that APOE4 not only influences the risk for AD, but also modulates the pathophysiological cascade. Altogether, APOE4 carriers offer a great opportunity to investigate brain changes in the asymptomatic stages of AD and to further our understanding of the pathophysiology of the disease, although precaution is needed for interpretation in AD at large.

L’allèle E4 de l’apolipoprotéine E (APOE4) est le plus important facteur de risque génétique pour la maladie d’Alzheimer (MA), avec une augmentation dramatique de ce risque lorsque le nombre d’allèles APOE4 augmente. Les porteurs asymptomatiques de l’allèle APOE4 représentent donc une population particulièrement intéressante pour évaluer, à l’échelle du groupe, la présence de biomarqueurs précoces de la MA. La présente revue, qui correspond à une conférence donnée dans le cadre des Journées Internationales de la Société française de neurologie, rapporte les résultats des études d’imagerie chez les porteurs APOE4 en se focalisant uniquement sur les sujets asymptomatiques et en considérant essentiellement les techniques d’imagerie les plus reconnues : l’IRM structurale pour étudier l’atrophie, la TEP-FDG pour le métabolisme et l’imagerie TEP des dépôts amyloïdes.

De très nombreuses études ont évalué les effets de l’APOE4 sur la structure cérébrale. Les résultats sont très divergents, même s’ils suggèrent dans l’ensemble un effet subtile dans le sens d’une diminution de volume dans les régions les plus sensibles à la MA telles que l’hippocampe. Les rares études en TEP-FDG indiquent une baisse du métabolisme là encore dans les régions altérées précocement dans la MA comme le cortex associatif pariétal postérieur, avec un effet dose-dépendant (i.e. fonction du nombre d’allèles APOE4). Enfin, l’effet sur les dépôts amyloïdes est unanime et massif, indiquant une augmentation dose-dépendante chez les porteurs APOE4, et une diminution de l’âge prédit de positivité pour l’amyloïde chez les porteurs. Cet effet graduel de l’APOE4 sur l’atrophie, l’hypométabolisme, puis les dépôts amyloïdes est retrouvé dans les études multimodales qui suggèrent un effet prédominant de l’APOE4 sur les processus amyloïde-dépendants plutôt que tau-dépendants, et sur le métabolisme plutôt que sur la structure. Ces études multimodales, y compris celles réalisées au moyen d’autres techniques d’imagerie, suggèrent également que l’effet de l’APOE4 pourrait être sous-tendu par des processus Aβ-dépendants et Aβ-indépendants.

D’autres études devront être conduites pour déterminer si les mécanismes et la séquence d’événements sont les mêmes chez les porteurs et chez les non-porteurs, mais il semble que l’APOE4 n’influence pas uniquement le risque mais pourrait également modifier la cascade d’événements conduisant à la MA. Dans l’ensemble, ces études soulignent l’intérêt des populations APOE4 pour évaluer les changements cérébraux survenant aux stades les plus précoces de la MA, même si toute généralisation des résultats chez les APOE4 à la MA en général doit être considérée avec prudence.