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Anti-HBV treatment induces novel reverse transcriptase mutations with reflective effect on HBV S antigen - 24/08/13

Doi : 10.1016/j.jinf.2013.05.008 
Valeria Cento a, Formijn Van Hemert b, Maria Neumann-Fraune j, Carmen Mirabelli a, Velia-Chiara Di Maio a, Romina Salpini a, Ada Bertoli c, Valeria Micheli d, Guido Gubertini d, Sara Romano e, Michela Visca e, Giuseppe-Maria De Sanctis f, Ben Berkhout b, Nicoletta Marino g, Francesco Mazzotta g, Giuseppina Cappiello e, Alberto Spanò e, Cesare Sarrecchia h, Francesca Ceccherini-Silberstein a, Massimo Andreoni h, Mario Angelico i, Jens Verheyen k, Carlo Federico Perno a, c, Valentina Svicher a,
a Department of Experimental Medicine and Surgery, University of Rome “Tor Vergata”, 00100 Rome, Italy 
b Center for Infection and Immunity Amsterdam (CINIMA), Academic Medical Center, University of Amsterdam, 1000 Amsterdam, The Netherlands 
c Molecular Virology Unit, “Tor Vergata” University Hospital, 00100 Rome, Italy 
d “L. Sacco” Hospital, 20100 Milan, Italy 
e Microbiology and Virology Unit, “S. Pertini” Hospital, 00100 Rome, Italy 
f University “La Sapienza”, 00100 Rome, Italy 
g “Santa Maria Annunziata” Hospital, 50100 Firenze, Italy 
h Infectious Diseases, “Tor Vergata” University Hospital, 00100 Rome, Italy 
i Hepatology Unit, “Tor Vergata” University Hospital, 00100 Rome, Italy 
j Institute of Virology, University of Cologne, Germany 
k Institute of Virology, University Hospital, University Duisburg-Essen, Germany 

Corresponding author. Department of Experimental Medicine, University of Rome Tor Vergata, Via Montpellier 1, 00133 Rome, Italy. Tel.: +39 06 72596564; fax: +39 06 72596039.

Summary

Introduction

The identification of novel reverse-transcriptase (RT) drug-resistance mutations is critical in predicting the probability of success to anti-HBV treatment. Furthermore, due to HBV-RT/HBsAg gene-overlap, they can have an impact on HBsAg-detection and quantification.

Methods

356 full-length HBV-RT sequences from 197 drug-naive patients and 159 patients experiencing virological-breakthrough to nucleoside/nucleotide-analogs (NUCs) were analyzed. Mutants and wild-type HBs-antigens were expressed in HuH7-hepatocytes and quantified in cell-supernatants and cell-lysates by Architect HBsAg-assay.

Results

Ten novel RT-mutations (rtN53T-rtS78T-rtS85F-rtS135T-rtA181I-rtA200V-rtK212Q-rtL229V/F-rtM309K) correlated with specific NUC-treatments and classical drug-resistance mutations on divergent evolutionary pathways. Some of them reduced RT-binding affinity for anti-HBV drugs and altered S-antigen structure. Indeed, rtS78T (prevalence: 1.1% in drug-naïve and 12.2% in adefovir-failing patients) decreased the RT-affinity for adefovir more than the classical adefovir-resistance mutations rtA181 T/V (WT:−9.63 kcal/mol, rtA181T:−9.30 kcal/mol, rtA181V:−7.96 kcal/mol, rtS78T:−7.37 kcal/mol). Moreover, rtS78T introduced a stop-codon at HBsAg-position 69, and completely abrogated HBsAg-quantification in both supernatants and cell-lysates, indicating an impaired HBsAg-secretion/production. Furthermore, the HBsAg-mutation sP217L, silent in RT, significantly correlated with M204V/I-related virological-breakthrough and increased HBsAg-quantification in cell-lysate.

Conclusions

Mutations beyond those classically known can affect drug-binding affinity of mutated HBV-RT, and may have potential effects on HBsAg. Their cumulative effect on resistance and HBV-pathogenicity indicates the importance of preventing therapeutic failures.

Le texte complet de cet article est disponible en PDF.

Keywords : HBV drug-resistance, HBsAg stop codon, Treatment failure, HBsAg structure, HBsAg secretion


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Vol 67 - N° 4

P. 303-312 - octobre 2013 Retour au numéro
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