Le développement des analogues de l’insuline au cours de ces 20 dernières années a permis d’optimiser le profil pharmacocinétique de l’insuline injectée par voie sous-cutanée pour le traitement du diabète. Les analogues rapides ont été développés et mis sur le marché avec succès à la fin des années 90. Pour développer des analogues de durée d’action prolongée, la difficulté consistait à obtenir un profil d’action qui puisse être reproductible d’un jour à l’autre pour un individu donné. L’approche la plus récente a consisté en l’acétylation de la molécule d’insuline par un acide gras, ce qui permet à la molécule d’insuline d’avoir une affinité de liaison spécifique pour l’albumine. Le premier agent de ce type est l’insuline détémir. Les études pharmacologiques ont montré que la liaison réversible entre l’insuline détémir et l’albumine permet de prolonger le temps de résidence dans le tissu sous-cutané lors d’une injection sous-cutanée, mais permet toujours à la molécule d’insuline d’être reconnue par les récepteurs de l’insuline après s’être dissociée de sa protéine de transport, l’albumine. De plus, les caractéristiques moléculaires de l’insuline détémir sont intéressantes par le fait que cette molécule peut être présentée en solution aqueuse neutre et qu’elle ne précipite pas après l’injection. Associé à un mécanisme important de stabilisation du à la liaison à l’albumine plasmatique, ceci explique la réduction hautement significative de la variabilité inter-individuelle de la réponse pharmacodynamique observée avec l’insuline détémir, par comparaison avec les autres insulines basales, lors des études de clamps isoglycémiques répétés. Aucun problème particulier de sécurité lié à l’utilisation de l’albumine comme transporteur de l’insuline pour prolonger et stabiliser l’action de l’insuline n’a été mis en évidence. Lorsque l’on évalue l’intérêt clinique des analogues de l’insuline, il est extrêmement important de considérer comment les modifications de la structure moléculaire influent sur l’efficacité et la sécurité d’emploi. De nombreuses études cliniques ont montré que, globalement, l’insuline détémir conserve les propriétés pharmacologiques moléculaires de l’insuline humaine, incluant le maintien de l’équilibre entre les pouvoirs métaboliques et mitogènes. Par l’ensemble de ses propriétés, l’insuline détémir représente une nouvelle et intéressante approche pour permettre aux patients diabétiques de disposer d’une insuline de base prédictible.

The development of insulin analogues over the last two decades have aimed at optimising the pharmacokinetic profile of subcutaneously injected insulin for therapeutic use in diabetes mellitus. Rapid acting analogues were successfully engineered and marketed in the late 1990’s. In engineering long-acting analogues it has been a particular challenge to obtain action profiles that would be predictable from day to day in the same person. The most recent approach has been to acylate the insulin molecule with a fatty acid which provides the insulin molecule with a specific affinity for albumin. The first clinically available agent of this type is insulin detemir. Pharmacological studies have shown that reversible albumin binding will protract absorption following subcutaneous injection but still allow the insulin molecule to be recognised by the insulin receptor following dissociation from the carrier protein. Moreover, the molecular features of insulin detemir are attractive in that the molecule can be formulated as a neutral aqueous solution and does not precipitate after injection. Together with an important buffering mechanism effected by plasma albumin binding, this explains a highly significant reduction of within-subject variability of pharmacodynamic response observed in repeat isoglycaemic clamp studies where insulin detemir was compared to other basal insulin products. No safety considerations have been identified in using albumin as an insulin carrier to protract and buffer insulin action. In assessing the clinical attractiveness of insulin analogues, it is furthermore critically important to consider how the molecular modifications impact efficacy and safety. A number of pharmacological studies have shown that insulin detemir overall retains the molecular pharmacological properties of native human insulin, including a physiological balance between metabolic and mitogenic potencies. Taken together, insulin detemir provides an attractive novel approach for predictive basal insulin delivery to people with diabetes.