La lipotoxocité chronique liés aux acides gras libres entraîne une apoptose bêta pancréatiques et peut conduire au diabète de type 2 (DT2). L’inhibition du système rénine-angiotensine (SRA) a été montrée comme préventive du DT2 chez des patients à risque. Nous faisons l’hypothèse que ces effets protecteurs passent par une action directe sur les cellules bêta, un SRA local ayant été démontré. Nous avons analysé les effets du Losartan, sur les fonctions réticulaire et mitochondriale, ainsi que sur l’homéostasie calcique des cellules bêta murines exposés à une dose chronique de palmitate.

Les cellules MIN6B1 ont été cultivés en présence de BSA ou de palmitate (200μM) durant 24h, avec ou sans Losartan (5μM).

Le palmitate active le SRA en induisant une augmentation de l’angiotensinogène et l’ACE (p<0,05 ; p<0,05, vs contrôles). Il entraîne une surexpression des marqueurs du stress du RE, Grp78 (p<0,05) CHOP (p<0,05), pJNK (p<0,05) et de peIF2a (p<0,05), inducteur de la voie mitochondriale de l’apoptose. L’analyse ultrastructurale confirme son effet proapoptotique. Il induit une altération de la respiration mitochondriale (p<0,05) en lien avec le dialogue RE-mitochondrie récemment démontré. Le RE est le lieu de stockage majeur du Ca2+. Le palmitate réduit la concentration calcique réticulaire (p<0,001) et l’expression de la pompe calcique réticulaire Serca2b, (p<0,05). Cette rapide déplétion calcique pourrait contribuer au stress du RE. L’addition du Losartan réduit le stress du RE et les anomalies unltrastructurales. L’homéostasie calcique réticulaire et la respiration mitochondriale sont restaurées.

Le Losartan protège les cellules Bêta de la lipotoxicité induite par le palmitate en normalisant l’homéostasie calcique et les fonctions réticulaire et mitochondriale. La mise en jeu du SRA dans ces régulations suggère son rôle majeur dans la cellule bêta. Ce qui pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques dans la prévention du DT2.