L’insuline basale LY2605541 (LY) est une insuline lispro PEGylée qui a une grande taille hydrodynamique, ce qui ralentit l’absorption de l’insuline et diminue sa clairance, aboutissant ainsi à une durée d’action prolongée.

Cette étude ouverte d’escalade de doses avec groupes parallèles a évalué la PK et la PD après administration de doses multiples. Des doses fixes de LY (3–9nmol/kg) ont été administrées 1 fois/j pendant 14 jours à des patients DT2 insulinotraités N=32 [30H/2 F ; 8 patients par bras] ; âge moyen [SD], 56 [6] ans ; BMI, 31,0 [2,4]kg/m² ; HbA1c, 7,8 [0,4] %). Un clamp euglycémique sur 24h a été réalisé à J1 et J14.

L’état d’équilibre pharmacocinétique a été obtenu en 7 à 10 jours et la fluctuation pic-vallée était<1,5, se traduisant par un profil presque plat du débit de perfusion du glucose à l’équilibre et par une durée d’action d’au moins 24h. L’ASC a mis en évidence une augmentation graduelle de la concentration moyenne de LY (x 8,4 fois vs dose unique). Le t1/2 variait de 44,7 à 75,5h (~ 2–3 jours) selon la dose. À l’état d’équilibre, on observait une réduction dose-dépendante des doses d’insuline prandiale et de la glycémie à jeun qui diminuait à 60–100mg/dL selon la dose. Le contrôle glycémique nocturne entre 3h et 9h était inchangé. Aucune hypoglycémie sévère n’a été rapportée. L’effet indésirable le plus fréquent a été la survenue d’hypoglycémies modérées.

Dans cette étude de phase 1 évaluant des doses fixes de LY sans titration, le LY a été bien toléré et a démontré un profil PK et PD plat, accompagné par une normalisation glycémique, par une réduction des doses d’insuline prandiale et par l’absence d’hypoglycémie sévère.