La glycogénose de type 1a (GSD1a) est causée par une mutation de la sous-unité catalytique de la glucose-6-phosphatase (G6PC), conduisant à l’absence de production endogène de glucose. Cette maladie se traduit par des hypoglycémies sévères, associées à des désordres hépatiques, rénaux et intestinaux. La pathologie rénale de la GSD1a est caractérisée par des symptômes et une évolution clinique similaires à la néphropathie diabétique. Nous proposons de caractériser un nouveau modèle murin de GSD1a, spécifiquement invalidé pour la G6PC au niveau rénal (K-G6pc -/-).

Les souris K-G6pc -/- sont obtenues par croisement de souris B6.G6pclox/lox et de souris exprimant la recombinase Cre-ERT2 sous le contrôle du promoteur de la « Kidney Androgen Regulated Protein ». Après 6 mois d’invalidation, la fonction et le métabolisme rénaux ont été étudiés et caractérisés au niveau tissulaire et moléculaire, et des métabolites sanguins.

L’analyse génomique a révélé une délétion partielle du gène G6pc dans les reins des souris K-G6pc -/-, entraînant une perte de 50 % de l’activité glucose-6-phosphatase rénale par rapport aux témoins. Les souris K-G6pc -/- présentaient une néphromégalie due à une accumulation de glycogène (23mg/g tissu) alors que les souris témoins n’avaient pas de glycogène rénal. De plus, des dépôts lipidiques ont été mis en évidence dans les reins K-G6pc -/-, ainsi qu’une augmentation de l’expression des enzymes lipogéniques (FAS et ACC). Les souris K-G6pc -/- ont développé une albuminurie et une hyperuricémie et présentaient des altérations morphologiques rénales. Enfin, l’activation du système rénine-angiotensine, corrélée à l’activation du TGFβ, semble responsable du développement d’une fibrose dans les reins des souris K-G6pc -/-.

La pathologie rénale des souris K-G6pc -/- présente d’importantes similitudes avec la néphropathie diabétique. Ce modèle de souris pourrait donc permettre l’étude de l’évolution à long terme de la pathologie rénale de la GSD1a mais également de la néphropathie diabétique.