Le syndrôme MODY5 (Maturity Onset Diabetes of the Young 5) associé à des mutations hétérozygotes du gène HNF1B (Hepatocyte Nuclear Factor 1), est caractérisé en particulier par un diabète et une hypoplasie pancréatique. Nous avons précédemment montré que l’invalidation d’Hnf1B chez la souris conduit notamment à une agénésie du pancréas, associée à un défaut de régionalisation de l’intestin primitif. L’objectif de cette étude est d’étudier les fonctions du facteur de transcription HNF1B au cours du développement pancréatique.

Nous avons généré une délétion d’HNF1B spécifiquement dans les progéniteurs pancréatiques par invalidation conditionnelle chez la souris, en utilisant une lignée Hnf1b floxée et les lignées Pdx1-Cre et Sox9-CreERT2.

Nous avons observé une hypoplasie pancréatique majeure (réduction de 90 % de la masse du pancréas à E18,5), chez les mutants (Pdx1-Cre+/- ; Hnf1bfl/-) comparé aux contrôles (Pdx1-Cre-/- ; Hnf1bfl/-), engendrant une létalité périnatale. Les analyses histologiques et immunohistochimiques révèlent une diminution importante des acinis (75 % à E16,5), des canaux kystiques, et une absence de cellules endocrines. Ceci est corrélé avec une diminution drastique de l’expression de marqueurs des lignages exocrines et endocrines par Q-PCR. En particulier, nous avons observé une réduction de 85 % de l’expression de NGN3, et découvert NGN3 comme cible directe d’HNF1B par ChIP. Les progéniteurs présentent une diminution de 20 % de la prolifération et nos analyses par Q-PCR et ChIP montrent qu’HNF1B est impliqué dans la régulation de la voie Notch.

Nos résultats démontrent qu’HNF1B est requis pour la prolifération et la survie des progéniteurs pancréatiques, pour la morphogenèse des canaux et pour l’induction des précurseurs endocrines. Notre étude révèle de nouvelles régulations dans le réseau qui contrôle l’organogenèse du pancréas, ce qui est important pour mieux comprendre la maladie MODY5 et contribuer à de nouveaux traitements par modulation de l’activité d’HNF1B ou de ses cibles.