L’étude de la fonction des gènes trouvés associés au diabète de type 2 grâces aux études d’association à l’échelle du génome permettrait de mieux comprendre son étiologie et éventuellement de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques. Des polymorphismes génétiques récemment identifiés dans le locus ARAP1 affectent le niveau de proinsuline à jeun (rs11603334) et la sécrétion d’insuline induite par le glucose (rs1552224) chez l’homme. Deux gènes candidats pourraient être impliqués dans ce locus : ARAP1 et STARD10. Pour déterminer lequel joue un rôle dans la maladie et pour explorer les mécanismes moléculaires mis en jeu, nous avons étudié les effets sur la sécrétion d’insuline de la modification de l’expression d’Arap1 et StarD10 dans la cellule beta.

L’expression d’Arap1 ou StarD10 a été inhibée par siRNA et les protéines surexprimées grâce à un plasmide transfecté par Lipofectamine2000 (lignées cellulaires) ou infection adenovirale (îlots de souris). La sécrétion d’insuline a été mesurée par radioimmunodosage (Linco).

L’expression d’Arap1 et StarD10 dans les îlots humains et de souris et des lignées de cellule bêta de rongeurs est révélée par Western blot. L’observation par microscopie confocale montre une localisation extranucléaire des deux protéines. La surexpression de StarD10 dans les cellules MIN6 diminue la sécrétion d’insuline induite par le glucose (30mM versus 3mM) (contrôle : 2,54±0,21-fois ; StarD10 : 1,55 ±0,10-fois ; p<0,01) ou KCl (30mM) (contrôle : 5,20±0,35-fois, StarD10 : 2,63±0,14-fois ; p<0,0001). Par contre, la surexpression d’Arap1 n’a aucun effet apparent sur la sécrétion d’insuline induite par le glucose (contrôle : 2,31±0,28-fois ; StarD10 : 2,22±0,25-fois ; NS) ou KCl (contrôle : 4,24±0,48 ; StarD10 : 4,13±0,72 ; NS). L’inhibition par siRNA de l’expression des deux protéines n’a eu aucun effet significatif sur la sécrétion d’insuline.

Ces données suggèrent que StarD10, impliqué dans le transfert de phospholipides entre les organelles intracellulaires, pourrait agir en aval de la métabolisation du glucose, au niveau du trafic et/ou de l’exocytose des granules d’insuline.