Les cellules β pancréatiques contrôlent la sécrétion d’insuline par un mécanisme finement régulé. La physiopathologie du diabète de type 1 (auto-immun) ou de type 2 se caractérise par une diminution du nombre et de la masse des îlots de Langerhans, et plus précisément de la masse des cellules β. Par conséquent, une meilleure compréhension des mécanismes contrôlant non seulement la prolifération mais également la fonction est nécessaire pour le développement de nouvelles stratégies pour le traitement du diabète. Nous avons démontré que les acteurs du cycle cellulaire, en particulier E2F1, CDK4 et pRb, jouaient un rôle crucial dans le tissu adipeux, le muscle et la cellule ß pancréatique. L’histone acetyl-transférase PCAF contrôle la transcription de certains gènes par des mécanismes épigénétiques, via son interaction avec des facteurs de transcription comme E2F1, HNF-1 et USF-1. PCAF est également impliqué dans la modulation d’un programme transcriptionnel en réponse à l’insuline, suggérant que ce cofacteur pourrait jouer un rôle métabolique important.

Dans ce projet, nous avons utilisé des souris invalidées pour le gène Pcaf. Des expérimentations de biologie moléculaire et de microscopie ont été effectuées in vitro sur îlots isolés. Le phénotypage métabolique a été réalisé sur des souris Pcaf+/+ et -/-.

Nous avons observé que les souris Pcaf-/- étaient intolérantes au glucose et résistantes à une obésité induite par un régime riche en graisse. Nous avons remarqué que les cellules β pancréatiques isolées des souris Pcaf -/- étaient incapables de sécréter de l’insuline en réponse à une hyperglycémie. De plus, l’observation des structures cellulaires par microscopie électronique à transmission a révélé un défaut de crystallisation et/ou de maturation des granules contenant l’insuline, suggérant que PCAF contrôle ce mécanisme. Finalement, des études génétiques utilisant les données issues de DIAGRAM semblent montrer une association entre 2 polymorphismes du gène Kat2B et le diabète de type 2.

Bien que les mécanismes moléculaires restent inconnus, toutes ces données convergent malgré cela vers un rôle potentiel de PCAF dans le contrôle de l’homéostasie du glucose et suggère une implication de cette protéine dans le développement du diabète de type 2.