Renal remodelling in hyperinsulinic/insulinopenic states is mediated by glucotoxicity, endothelial dysfunction and vascular and nephron collagen turnover. Hypertensive and renal links are renewed by renoprotective interventions of renin-angiotensin. Vasoactive peptide processing and vascular collagen deposition are under the tight control of two zinc metalloproteinase families that regulate vascular tone and trophicity: gluzincins (or vasopeptidases) are convertases of angiotensins, endothelins or atrial natriuretic factors; and metzincins or matrix metalloproteases (MMP, matrixins)] regulate vascular type IV collagen basement membrane proteolysis. Association of natural tissue inhibitors of MMPs, pharmacological inhibitors of vasopeptidases [either conventional (angiotensin-converting enzyme inhibitors) or innovative (omapatrilat)], together with synthetic MMP inhibitors, are currently screened to counteract vascular remodelling and renal scarring. Our studies focused on the 72 kDa (MMP-2) and 92 kDa (MMP-9) matrixin gelatinases and tissue inhibitors involved in basement membrane degradation and rebuilding. Three complementary settings were developed, allowing evaluations from basic to clinical stages. A leucocyte-endothelial transmigration model was designed for transcription and addressing of enzymes and inhibitors, in situ matrix degradation, and blockading by metalloprotease inhibitors (captopril). Insulin-resistant fructose-fed rats showed heavy proteinuria and glomerulosclerosis involving angiotensin II-dependent changes in renal gelatinases and inhibitors. Urinary gelatinolytic profiles from Type 2 diabetic patients with overt nephropathy were compared with those of normal first-degree relatives and age-matched healthy controls. Physiologically, MMP-9 was the primary urinary gelatinolytic enzyme. In Type 2 diabetic proteinuric patients, MMP-9 and MMP-2 releases were significantly increased in the absence of renin-angiotensin blockade, while first-degree relatives showed reduced gelatinase levels suggestive of a genetic control of renal matrix regulation prior to potential glycaemic dysregulation. These preliminary data suggest that local MMP/TIMP imbalance is involved in diabetic renal remodelling. Further studies are needed to define the redundancies and specificities of vasopeptidase and MMP inhibitors, differentiate the antihypertensive effect from target-organ protection, screen for innovative pharmacological compounds, and validate simple, efficient biological markers of renal fibrosis progression and the effect of anti-fibrotic therapeutic interventions.

Le rein est une cible du remodelage tissulaire lors d'insulinopénie. Les relais de la glucotoxicité (fibroblastes interstitiels, mésangium, radicaux libres, cytokines, TGF b) participent aux remaniements des parois vasculaires et des néphrons. Les liens entre hypertension et maladies rénales ont été reconsidérés grâce aux interventions sur le système rénine-angiotensine dans la néphropathie des diabètes complétés d'une analyse du clivage, de la mise à disposition et de la régulation des peptides vaso-actifs et structuraux des parois de la microcirculation. L'équilibre entre la mise à disposition de peptides vaso-actifs et la régulation des dépôts de collagène fait appel à deux familles de protéases à zinc qui sont des déterminants majeurs du tonus et de la trophicité vasculaire, donc des débits et de l'irrigation tissulaire: les gluzincines, vasopeptidases, dont les convertases de l'enzyme de conversion, des endothélines ou du facteur atrial natriurétique; les metzincines ou métalloprotéases matricielles (MMP) régulent la protéolyse des composants structuraux (collagènes IV). Aux inhibiteurs physiologiques des MMP (TIMPs) s'ajoutent les inhibiteurs des vasopeptidases, conventionnels (IEC) ou innovants (omapatrilat), et des inhibiteurs de MMP en cours de développement. Nous avons développé les méthodes d'analyse de la régulation des deux enzymes de dégradation des basales vasculaires appartenant à la famille des MMP, les gélatinases de 72 kDa (MMP-2) et de 92 kDa (MMP-9), et mis en évidence l'effet anti-inflammatoire et anti-fibrosant du captopril dans un modèle in vitro de transmigration endothéliale des leucocytes. En plus de son effet inhibiteur de gluzincines comme l'enzyme de conversion de l'angiotensine, le captopril inhibe l'activité des gélatinases sécrétées en tant que piégeur de zinc et inactive le TIMP-1. Le modèle de transmigration endothéliale permet d'analyser la transcription et l'adressage des enzymes et des inhibiteurs et de caractériser l'état des matrices extra-cellulaires. L'atteinte rénale du modèle de glomérulosclérose du rat fructose insulino-résistant associe protéinurie, hypertrophie rénale, glomérulosclérose et hyalinose vasculaire, et fait intervenir les deux gélatinases et leurs inhibiteurs tissulaires. En clinique nous avons évalué le potentiel gélatinolytique urinaire de diabétiques de type 2 au stade de la protéinurie permanente, modérément hypertendus et insuffisants rénaux, de sujets apparentés aux diabétiques de type 2, et de témoins. La MMP-9 est abondamment excrétée dans les urines. Il existe, en l'absence de glocage du SRA, une augmentation de cette activité chez les diabétiques indépendamment du niveau d'excrétion urinaire d'albumine. A l'inverse, la population apparentée présente un effondrement des gélatinases faisant suspecter un contrôle génétique de la régulation des matrices indépendant du déséquilibre glycémique. Ces résultats préliminaires confirment le rôle de l'équilibre MMP/TIMP dans le remodelage périvasculaire et rénal au cours des diabètes.