The development of type 2 diabetes is linked to insulin resistance coupled with a failure of pancreatic b-cells to compensate by adequate insulin secretion. Here, we review studies obtained from genetically engineered mice that have helped dissect the pathophysiology of this disease. Transgenic/knockout models with monogenic impairment in insulin action and insulin secretion have highlighted potential molecular mechanisms for insulin resistance and suggested a mechanism for the development of MODY in humans. Polygenic models have strengthened the idea that minor defects in insulin secretion and insulin action, when combined, can lead to diabetes, pointing out the importance of interactions of different genetic loci in the production of diabetes. Tissue-specific knockouts of the insulin receptor have challenged current concepts on the regulation of glucose homeostasis and have highlighted the importance of insulin action in pancreatic b-cells and brain. The impact of the genetic background on insulin action, insulin secretion and the incidence of diabetes is also evident in these models. These findings highlight potential new therapeutic targets in the treatment of type 2 diabetes.

Le diabète de type 2 est une maladie polygénique caractérisée par des anomalies qui touchent à la fois la sécrétion d'insuline et son action au niveau des tissus cibles. Récemment, l'utilisation de souris transgéniques a permis, en invalidant ou en surexprimant certains gènes candidats, de déterminer leur fonction dans le maintien de la glycémie et de préciser leur rôle dans le développement du diabète de type 2. Ainsi, l'invalidation monogénique des gènes codant des molécules impliquées dans l'action de l'insuline et la sécrétion de l'insuline a permis de préciser les mécanismes moléculaires de l'insulinorésistance et a suggéré une mécanistique au développement du diabète MODY que l'investigation humaine ne permet pas. Les modèles de diabète polygéniques ont conforté l'idée que des anomalies de la sécrétion et de l'action de l'insuline, infracliniques lorsqu'elles sont isolées, pouvaient entraîner un diabète lorsqu'elles étaient combinées, ce qui confirme l'importance de l'interaction épistatique de différents gènes dans le développement du diabète de type 2. L'invalidation tissu-spécifique du récepteur de l'insuline dans les principaux tissus insulinosensibles a apporté des éléments nouveaux sur les mécanismes de régulation de la glycémie et ouvert de nouvelles perspectives sur les mécanismes physiopathologiques du diabète de type 2. Le rôle du terrain génétique dans le développement du diabète est également discuté. Enfin, le rôle des animaux transgéniques dans la découverte de nouvelles molécules ou de nouvelles cibles thérapeutique dans le diabète de type 2 est également envisagé.