Many recent data provide new, original insights into the mechanisms of action of the antidiabetic Metformin. Careful selection of most relevant data in terms of dosage prompted this original review, largely devoted to the drug action at the cell level and whose hypotheses/conclusions are tentatively interpreted according to corresponding basic scientific knowledge. Metformin interferes with several processes linked to HGP (gluconeogenesis, glycogenolysis and their regulatory mechanisms), lowering glucose production and resensitizing the liver to insulin. The hepatic drug effect is largely favoured by prevailing glycemia. In peripheral tissues, metformin potentiates the effects of both hyperglycemia and hyperinsulinemia. Increase in glucose-mediated glucose transport is mainly mediated by an improvement in the glucose transporter's intrinsic activity. Potentiation of the hormone effect relates to an increase in insulin receptor tyrosine kinase activity. Both mechanisms (insulin signalling and glucose transport) result in the activation of glycogen synthase, a limiting enzyme in the causal defects of NIDDM. Exciting findings show that, conversely, priming cells with very low insulin concentrations also leads to full expression of metformin's antidiabetic activity. Specific investigations confirm a working hypothesis defining the site of action as the cell membrane level. Indeed metformin corrects membrane fluidity and protein configuration disturbed by the diabetic state and which interfere with normal protein-protein or protein-lipid interactions required for proper functioning of the processes regulating glucose transport/metabolism. It is proposed that membrane changes largely represent a common denominator explaining metformin effects on various systems involved in receptor signalling and related functions.

Cette revue originale décrit les effets cellulaires de la metformine, dans une analyse particulièrement basée sur une sélection de résultats pertinents en termes de dosage; les résultats et leurs conclusions sont, par ailleurs, discutés dans le cadre des connaissances fondamentales de la pathophysiologie du diabète. Au niveau hépatique la metformine interfère avec plusieurs voies de régulation métabolique (gluconéogénèse, glycogénolyse) aboutissant à une inhibition de PHG. Bien que la metformine restaure la sensibilité du foie à l'insuline, d'autres effets sont indépendants de l'hormone mais favorisés par le niveau d'hyperglycémie. Dans les tissus périphériques la metformine potentialise a) l'effet d'action de masse du glucose en augmentant l'activité intrinsèque des transporteurs membranaires du glucose et b) la signalisation insulinique en augmentant l'activité tyrosine kinase du récepteur. Ces deux mécanismes permettent d'activer la glycogène synthase, enzyme limitante parmi les facteurs responsables du DNID. Inversement, des doses très faibles d'insuline suffisent pour révéler pleinement les effets de la metformine, suggérant une interaction bidirectionelle entre les deux substances. Un faisceau d'éléments concordants indique que le principal site d'action de la metformine est la membrane cellulaire. Elle corrige les modifications de fluidité et de conformation protéique induites par l'état diabétique et qui interfèrent avec les interactions protéine-protéine ou protéine-lipides nécessaires au fonctionnement adéquat des processus qui régulent le transport et le métabolisme du glucose. Les modifications membranaires induites par la metformine représentent le possible dénominateur commun de ses effets sur les divers mécanismes impliqués dans la signalisation du récepteur et ses fonctions associées.