Le passage de l'information génétique vers les applications médicales devient possible grâce à une meilleure compréhension du génome humain. Les informations qui seront fournies grâce au décryptage du génome sont potentiellement immenses. Avec le temps, ces nouvelles informations génétiques seront traduites en tests diagnostiques prédictifs de maladies courantes. Peut-on dès aujourd'hui définir une génétique prédictive de l'obésité ?

On pourrait prédire un risque prédictif mais dans les cas exceptionnels des obésités monogéniques. L'approche génétique dans des formes rares d'obésité humaine a conduit à l'identification des équivalents humains des modèles génétiques d'obésité du rongeur où à l'implication de gènes situés dans les mêmes voies physiopathologiques. Le risque de développer une obésité sévère est grand, tant les voies physiologiques dans lesquelles les produits des gènes en cause, jouent un rôle fondamental pour la régulation du poids. Ces formes sont rares, consanguines et la pénétrance de la maladie est complète. L'obésité est sévère précoce, associée à des anomalies endocrines. Elles concernent des mutations dans le gène de la leptine et du récepteur, et des mutations des produits de la voie des mélanocortines, cible de la leptine dans l'hypothalamus ; mutations du gène de la POMC et de la proconvertase 1 responsable du clivage de POMC en ACTH et en aMSH. Nous pensons que l'analyse clinique doit permettre de repérer ces situations d'obésité qui peuvent ou pourront être traitées. Contrastant avec ces situations d'obésités syndromiques exceptionnelles, des mutations situées dans le gène du récepteur aux mélanocortines de type 4 sont responsables de formes isolées d'obésités. Elles sont plus fréquentes, de pénétrance et d'expressivité variable et n'ont pas d'autre anomalie endocrine associée. Seul l'étude génétique de MC4R permet de les reconnaître, mais l'action de potentielles drogues agonistes de MC4R sur ces formes de récepteur muté est inconnue.

Dans la plupart des cas, on ne peut prédire un risque pour les obésités communes. À l'inverse des formes monogéniques, les obésités communes sont les plus fréquentes mais le risque génétique prédictif est difficilement évaluable à l'échelon individuel. Les études génétiques tentent d'identifier les gènes en cause, qui sont probablement nombreux. Les résultats de ces études génétiques sont difficiles à appréhender, souvent discordants traduisant le caractère complexe d'une maladie aux causes multiples.

The shift from genetic information to medical application will be possible in the near future thanks to the development of the genomic knowledge in humans. Clinicians will be increasingly asked by relatives of patients with multifactorial diseases to advise on their genetic risk of developing these diseases in later life. DNA diagnostic testing will be probably available for frequent diseases. Can we define a predictive genetic aspects for human obesity ? The concept of predicting a risk for human obesity exists but it concerns exceptional cases of monogenic forms of human obesity. The genetic approach in human obesity led to the identification of human cases closely resembling the monogenic forms of rodent obesity. In these cases, the risk of developing a severe obesity is huge since the genetic abnormality affects physiological pathways playing a key role in body weight regulation. In those cases, obesity is severe, occurs early in life and is associated with endocrine dysfunctions. This concerns mutations in the leptin gene and its receptor, mutations in products involved in the melanocortin axis (POMC, PC1). Precise clinical investigation makes possible to identify these rare cases of obesity that can be or will be treatable in the future. Contrasting with these exceptional syndromic cases of obesity, mutations in MC4R lead to more frequent cases of obesity (2-4 %) with variable expressivity and no endocrine dysfunction. The genetic screening can solely identify these obesity forms. However, an accurate risk prediction is not possible in the vast majority of pedigrees with MC4R mutations to date. In addition, the effect of putative drugs acting on mutated forms of the receptor is still to be determine. To date the prediction of an individual risk is even more problematic in the frequent common form of obesity. The genetic approach is trying to identify the probably numerous causing genes. The results of these genetic studies are frequently discordant illustrating the complexity of a disease with multiple origins.