L’exploration des relations entre la structure et l’activité des agents antibactériens, est étudiée au moyen de la chimie médicinale et de biologie moléculaire : elle constitue une phase importante du développement d’une molécule. Cette détermination va conditionner son activité antibactérienne, y compris les mécanismes de résistance bactérienne, et elles servent de support à la détermination de la meilleure tolérance potentielle du futur médicament pour les risques connus. Cette phase actuellement intervient pendant la période de pré-optimisation, alors que dans les premiers temps de l’antibiothérapie elle intervenait dans un deuxième temps pour essayer d’accroître l’activité ou les propriétés des molécules d’origine naturelle déjà introduites en pratique clinique. L’objectif de cette revue est de faire connaître à l’aide d’exemples choisis dans trois classes majeures d’agents antibactériens l’approche progressive qui a permis d’optimiser sur tous les plans une famille d’agents antibactériens dans les domaines de l’activité antibactérienne, la pharmacocinétique et la tolérance. La pénicilline et ses dérivés en sont un exemple parfait pour illustrer cette évolution de la classe des b-lactamines. Deux autres familles d’agents antibactériens ont été retenues, les fluoroquinolones et les macrolides ainsi que brièvement, les kétolides. Ces trois modèles permettent d’illustrer les relations structure-activité pour des molécules dont les cibles moléculaires sont différentes : Protéines-Liant-les Pénicillines (PLP), ADN bactérien et ARN ribosomal.

Research in structure-activities of antibacterial agents is based on medicinal chemistry and molecular biology: it constitutes an extremely important step in the development of a new molecule. This investigation will determine the antibacterial activities of the molecule, including resistance mechanisms, and the best potential tolerance of this future drug compared to known risks in drugs of its class. Nowadays this step is included during pre-optimization phase, whereas in early times of antibiotic therapy, structure-activity relationship was established a posteriori in molecules already marketed in medical practice. The objectives of this review include examples taken in three major antibiotic classes of antibacterials in which a progressive optimization has resulted in improvement in antibacterial activities, pharmacokinetics, tolerance in drugs of these classes. The best example is that of penicillin which has evolved with numerous derivatives, progressively improved. Two other antibiotic classes have been also examined in this regard, fluoroquinolones, and macrolides (and briefly, with ketolides). These 3 models illustrate the importance of structure-relationships in classes with different molecular bacterial targets, i.e. PBPs, bacterial DNA, and ribosomal RNA.