Parkinson’s disease has long been associated with neurodegeneration of the dopaminergic neurons located in the substantia nigra. The metabolic precursor l-DOPA, administered exogenously to patients, has proven its superiority over other medications. Yet, its effectiveness is altered after long-term use by diverse motor and non-motor symptoms. Knowledge of its mechanism of action would be necessary to better apprehend the side effects, but do we really know where and how it works? The connexion between l-DOPA and the serotonergic system, after a sort of crusade lasting for more than 40 years, has been acknowledged recently. The purpose of this review, mainly based on preclinical data, is to present the pharmacological and biochemical evidence demonstrating that serotonergic neurons are mainly involved in the enhancement of dopamine transmission induced by l-DOPA. We are addressing thereafter the two main expectations coming from this mechanism that are fundamental and clinical. The fundamental part will focus on the conceptual framework imposed by such a mechanism, questioning notably the notion that the benefit of l-DOPA is associated with a restoration of dopamine levels in the caudate-putamen. The clinical part will discuss serotonergic strategies to ameliorate the benefit of l-DOPA treatment in line with past and current clinical trials.

La maladie de Parkinson est associée depuis longtemps à la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte. La l-DOPA, précurseur métabolique de la dopamine et administrée de manière exogène chez les patients, a prouvé sa supériorité sur d’autres approches médicamenteuses. Pourtant, son efficacité est altérée après son administration prolongée par de nombreux effets moteurs et non moteurs. La connaissance de son mécanisme d’action serait nécessaire pour mieux appréhender les effets indésirables, mais savons-nous vraiment où et comment agit la l-DOPA ? La connexion entre la l-DOPA et le système sérotoninergique, apparaissant aujourd’hui comme une sorte de croisade qui a duré plus de 40 ans, a été reconnue récemment. Le propos de cette revue, basée principalement sur des données précliniques, est de présenter les données pharmacologiques et biochimiques démontrant que les neurones sérotoninergiques sont impliqués dans l’augmentation de la transmission dopaminergique induite par la l-DOPA. Nous avons soulevé dès lors deux attentes principales issues de ce mécanisme d’action et portant sur les aspects fondamentaux et cliniques. La partie fondamentale s’intéressera au cadre conceptuel imposé par un tel mécanisme, questionnant notamment l’idée que le bénéfice thérapeutique de la l-DOPA est associé à une restauration des niveaux de dopamine dans le noyau caudé et le putamen. La partie clinique discutera des stratégies cliniques pour améliorer le bénéfice de la l-DOPA en lien avec des essais cliniques passés et récents.