Pour la plupart des effets toxiques, il est communément admis qu’une dose sans effet adverse pouvait être déterminée à partir de données expérimentales et utilisée, après ajout de facteurs de sécurité, pour estimer une dose ou exposition présentant un risque négligeable et acceptable pour l’homme. En revanche, pour les effets génotoxiques, le concept selon lequel toute lésion de l’ADN serait capable d’induire une mutation susceptible de conduire à la formation d’une tumeur et l’application du principe de précaution ont, jusqu’à présent, prévalu. Ainsi il n’existerait pas de dose en deçà de laquelle aucun effet génotoxique ne serait constaté. Par conséquent, l’évaluation du risque génotoxique est encore aujourd’hui essentiellement qualitative et les courbes dose-réponse sont le plus souvent extrapolées à zéro. Cependant ces dernières années, des données obtenues après exposition à de faibles doses ont montré des courbes effet-dose non linéaires, tout d’abord pour des produits dont la cible primaire est un autre composant cellulaire que l’ADN (par exemple le fuseau mitotique) et qui n’altèrent que secondairement l’ADN, mais aussi plus récemment pour des agents capables d’interagir directement avec l’ADN (par exemple les agents alkylants). Certains processus biologiques (détoxification, réparation de l’ADN, apoptose) contribuent à la protection de l’ADN et peuvent expliquer l’absence d’effets génotoxiques aux faibles doses. Pour mieux appréhender ces processus, il est nécessaire de tester de larges gammes de concentrations in vitro et de doses in vivo, en particulier des faibles concentrations ou doses. Si les dommages primaires de l’ADN sont considérés comme des marqueurs d’exposition utiles, leur mesure n’est pas recommandée pour les approches quantitatives et il est conseillé de privilégier les mutations stables et transmissibles. De même, plus de poids est généralement donné aux effets obtenus in vivo lorsque les données sont disponibles. Diverses méthodes statistiques sont en cours d’évaluation pour l’analyse de la forme des courbes effet-dose (linéaire ou non linéaire) et l’estimation des doses seuils ou sans effet génotoxique. La compréhension des mécanismes responsables de la non-linéarité des courbes effet-dose (par exemple phénomènes d’adaptation aux faibles doses, saturation des phénomènes de protection et réparation aux plus fortes doses) permet une meilleure appréciation du risque et l’identification de facteurs de risque (par exemple, la prise en compte des polymorphismes génétiques) dans le cas d’une extrapolation à l’homme. Ainsi, de nombreuses équipes et groupes de travail s’intéressent aujourd’hui non seulement aux aspects qualitatifs (absence ou présence d’effets génotoxiques), mais aussi aux aspects quantitatifs de l’évaluation du risque génotoxique pour l’interprétation des résultats obtenus in vitro et in vivo, et leur extrapolation à l’homme.

For most of the toxic effects, it is commonly admitted that a no adverse effect dose could be determined and used after applying safety factors for the estimation of a dose or exposure representing a negligible and acceptable risk to humans. However for genotoxic effects, the concept according to which any DNA lesion would result in a mutation able to lead to a tumor and the application of the precaution principle have prevailed. Thus, there would be no dose below which no genotoxic effect would occur. Therefore, the evaluation of genotoxic risk is still today mainly qualitative and the dose-response curves are extrapolated to zero. However, during the last few years, data obtained after exposure to low doses have shown that non-linear dose-response curves exist firstly for compounds whose primary target is a cellular component other than DNA and only indirectly affecting DNA (e.g. mitotic spindle) and more recently for compounds able to directly interact with DNA (e.g. alkylating agents). Some biological processes (detoxification, DNA repair, apoptosis) contribute to DNA protection, and can explain the absence of genotoxic effect at low doses. In order to better understand those processes, it is necessary to evaluate a large number of doses in vivo or concentrations in vitro, particularly at low concentrations or doses. Although DNA primary damage is considered as a useful marker of exposure, its measurement is not recommended for quantitative approaches and it is advised to prefer stable and transmissible mutations. Similarly, more weight is generally given to effects obtained in vivo when data are available. Several statistical methods are being evaluated for the analysis of the shape of dose-response curves (linear or non-linear), and the estimation of threshold or non-genotoxic doses. The understanding of the mechanisms underlying the non-linearity of the dose-response curves (for example adaptation phenomena at the low doses, saturation of protection and repair processes at high doses) allows a better risk assessment, and the identification of risk factors (for example consideration for genetic polymorphisms) if extrapolated to humans. Therefore to date, numerous teams and working groups are interested not only by the qualitative aspects (absence or presence of genotoxic effects), but also by the quantitative aspects of genotoxicity risk assessment for the interpretation of results obtained in vitro and in vivo, and their extrapolation to human.