Thyroid hormones are involved in vertebrate development and metabolic homeostasis. Their actions are mediated through several nuclear receptors encoded by TR a and TR b genes. The interspecies conservation of 3 functional receptors (TR a1, TR b1 and TR b2) and their partially distinct tissue distribution suggest that they serve non-redundant physiological functions. The exclusive TR b gene involvement in the resistance to thyroid hormone (RTH) reinforces the hypothesis of a functional specificity. Recent mouse knock-out and transgenesis methods allow invalidation or overexpression of a gene of interest, respectively. They therefore provide powerful means to determine the specific function of a gene and have been applied to the thyroid hormone receptor genes. Mice TR b^-/- represent a model of the recessive form of RTH. They have been shown to develop goiter and high thyroid hormone and TSH (Thyroid Stimulating Hormone) levels, suggesting an unique role for TR bin the negative regulation of TSH pituitary secretion. The associated disorder in audition maturation also showed that TR bplays an essential role in the development of audition. By contrast, mice TR a^-/- exhibited thyroid gland atrophy along with decreased thyroid hormones and TSH levels. Clinical phenotype included growth interruption and retardation of both intestine and bone maturation, but no hearing loss. Mice TR ab^-/- combined the disorders, including delayed neonatal development despite hyperactive hypothalamus-pituitary axis. Finally, transgenic overexpression of a mutant TR b gene reproduced the dominant form of RTH and confirmed the major role of dominant negative activity in the occurrence of some phenotypic key-features such as high circulating hormone levels despite high TSH levels, hyperactivity and lack of severe hearing loss. From these studies, it is suggested that TR aand TR breceptors are to some extent able to cooperate or substitute for each other. However some organs constitute TR-specific T3 target-tissues such as inner ear, pituitary, heart, liver, bone and small intestine.

Les hormones thyroïdiennes interviennent dans le développement des vertébrés et le maintien de l'homéostasie métabolique. Leurs actions sont médiées par plusieurs récepteurs nucléaires codés par les gènes TR a et TR b . La conservation inter-espèce de trois récepteurs fonctionnels (TR a1, TR b1 et TR b2) et leurs différences d'expression tissulaire suggèrent qu'ils exercent des fonctions physiologiques non redondantes. L'implication du seul gène TR b dans la physiopathologie de la résistance aux hormones thyroïdiennes (RHT) renforce l'hypothèse d'une spécificité fonctionnelle. Les techniques récentes d'inactivation génique (knock-out) et de transgenèse chez la souris permettent respectivement d'invalider ou de surexprimer un gène d'intérêt précis. Elles constituent ainsi des outils puissants pour déterminer la fonction spécifique d'un gène et ont été appliquées aux gènes des récepteurs thyroïdiens. Les souris TR b^-/- constituent un modèle de la forme récessive de RHT. Elles développent un goitre associé à des taux élevés d'hormones thyroïdiennes et de TSH (thyrotropine), suggérant le rôle unique des récepteurs TR bdans le rétrocontrôle négatif de la sécrétion hypophysaire de TSH. L'existence concomitante d'un trouble de la maturation auditive démontre également que les TR bsont essentiels pour le développement de l'audition. Au contraire, les souris TR a^-/- présentent une atrophie thyroïdienne avec diminution des taux de TSH et d'hormones thyroïdiennes. Le phénotype clinique associe un retard de la croissance et de la maturation osseuse et intestinale et l'absence de déficit auditif. Le phénotype des souris avec inactivation homozygote des deux gènes TR a et TR b cumule les anomalies des souris avec inactivation simple, avec un retard du développement néonatal malgré un axe hypothalamo-hypophysaire hyperactif. Enfin, la surexpression transgénique d'une forme mutée du gène TR b reproduit la symptomatologie de la forme dominante de RHT et confirme l'importance de l'activité dominante négative dans l'acquisition d'éléments majeurs du phénotype comme l'hyperhormonémie thyroïdienne en regard d'une élévation de la TSH, l'hyperactivité motrice et l'absence de déficit auditif sévère. À l'issue de ces études, il apparaît que les récepteurs TR aet TR bsont capables, dans une certaine mesure, de coopérer et/ou de se substituer l'un à l'autre. Certains organes constituent cependant des tissus cibles spécifiques d'un type de récepteur comme l'oreille interne, l'hypophyse, le coeur, le foie, l'os ou l'intestin grêle.