Clopidogrel and its predecessor, ticlopidine, are thienopyridine derivatives that inhibit platelet activation and aggregation by irreversibly blocking the ADP P2Y12 receptor. They are indicated for the reduction of atherothrombotic events in cardiovascular patients. Clopidogrel has a more favorable side effect profile than ticlopidine. These two molecules could not be discovered today through an in vitro high throughput screening because they are prodrugs, which must be transformed in the body into an active metabolite. The active metabolite is very unstable and cannot be obtained by chemical synthesis or stored. Moreover, its structure cannot be predicted by rational drug design. Even if these two prodrugs were discovered today by chance, they would probably not be developed by the majority of R&D teams because of a number of drawbacks associated with their strong metabolic transformation in the body and their irreversible effect on platelets.

Le clopidogrel et son précurseur, la ticlopidine, sont des thiénopyridines qui inhibent l’activation et l’agrégation plaquettaire en bloquant irréversiblement les récepteurs P2Y12 de l’ADP. Ils sont indiqués pour la réduction des accidents athérothrombotiques chez des patients cardiovasculaires. Le clopidogrel est mieux toléré que la ticlopidine. Ces deux molécules ne pourraient être découvertes aujourd’hui par un criblage haute capacité in vitro puisque ce sont des prodrogues qui doivent être transformées dans l’organisme en métabolite actif. Celui-ci est très instable et il ne peut être obtenu ni par synthèse chimique ni stocké. Par ailleurs, sa structure ne peut être prédite par « conception rationnelle de médicaments ». Et même si ces deux prodrogues étaient découvertes aujourd’hui par hasard, elles ne seraient probablement pas développées par la plupart des équipes de R&D en raison d’un certain nombre d’inconvénients liés à leur très forte métabolisation dans l’organisme et à leur effet irréversible sur les plaquettes.