Il a été fortement suggéré que la néoglucogenèse intestinale aurait des effets bénéfiques sur l’homéostasie glucidique et énergétique, par l’intermédiaire d’un signal glucose portal contrôlant la sensibilité à l’insuline de la production hépatique de glucose. La souris n’exprimant plus la glucose-6 phosphatase, l’enzyme clé de la néoglucogenèse, au niveau intestinal (I-g6pc−/−), développe ainsi rapidement une intolérance au glucose et une insulinorésistance (IR).

Nous avons étudié les mécanismes de cette IR en mettant en jeu des approches physiologiques (clamp euglycémique hyperinsulinique, dosages hormonaux) et moléculaires (expression de gènes).

Les souris I-g6pc−/− présentaient une légère hyperinsulinémie à 6 h de jeûne (1,1±0,1 vs 0,8±0,1ng insuline/mL chez les témoins, moyennes ± SEM, n=9, p<0,05). Le clamp euglycémique-hyperinsulinémique a révélé que la production endogène de glucose (PEG) était résistante à l’action de l’insuline, mais pas l’utilisation périphérique de glucose. Les activités enzymatiques à la Vmax de la glucose-6 phosphatase et de la phosphoenolpyruvate carboxykinase-c étaient paradoxalement diminuées (de 20 et 40 %, respectivement) dans le foie des souris I-g6pc−/− par rapport aux témoins. Ceci était toutefois en accord avec l’hyperinsulinémie et l’hyperphosphorylation basale d’Akt (Ser473) des souris I-g6pc−/−. Les stocks de glycogène hépatique étaient épuisés à la fin du clamp chez les souris I-g6pc−/−, mais pas chez les témoins, suggérant une glycogénolyse accrue comme cause de l’IR de ces souris. En accord avec l’état d’IR, la phosphorylation d’Akt stimulée par l’insuline était déficiente chez les souris I-g6pc−/−. L’activité de l’acétylcholinestérase hépatique était augmentée de 30 % chez les souris I-g6pc−/− par rapport aux souris témoins. De plus, l’adrénaline plasmatique des souris I-g6pc−/− était 7 fois supérieure à celle des souris témoins, tandis que la noradrénaline plasmatique n’était pas différente.

Ces résultats suggèrent que l’IR des souris I-g6pc−/− pourrait être due à la dérégulation de la balance sympathique/parasympathique, se traduisant au niveau hépatique par une glycogénolyse accélérée.