L’obésité et son corollaire, la résistance à l’insuline, ont pour origine une mauvaise homéostasie du tissu adipeux. Une meilleure compréhension des mécanismes et des molécules qui contrôlent la différenciation adipocytaire sont donc nécessaires pour le développement de stratégies thérapeutiques efficaces contre ces pathologies.

Hh contrôle plusieurs étapes clefs de l’embryogénèse et participe à l’homéostasie de tissus post-embryonnaires. Au moyen de lignées cellulaires développées au laboratoire (les cellules hMADS) nous avons observé que Hh joue aussi un rôle clef dans le contrôle des cellules souches mésenchymateuses humaines (hMSC) puisqu’il contrôle à la fois la prolifération et la différenciation de ces cellules.

Les hMSC possèdent un niveau basal d’activité de la voie Hh. Une inhibition de cette signalisation conduit à une baisse de la prolifération des cellules et de leur capacité à former des clones. Les cellules sont ainsi ralenties en phase G0/G1 du cycle cellulaire. Ce phénomène est associé à une augmentation de la forme active de pRB, et une diminution de l’expression de la cycline A et de la phosphorylation des MAP kinases. Les cellules ainsi ralenties gardent cependant leur capacité de différenciation.

À l’inverse, l’activation de la voie de signalisation Hh pendant la différenciation adipocytaire inhibe la maturation des cellules. Le nombre d’adipocyte produit n’est pas affecté mais les adipocytes sont « immatures ». Ils sont plus petits, moins gorgés de lipides, et expriment les marqueurs adipocytaires (aP2, C/EBPa, leptine etc.) à des niveaux plus faibles. L’étude du transport de glucose montre que les adipocytes produits sont résistants à l’insuline. Bien que le mécanisme ne soit pas encore totalement résolu, PPARg2 semble être la cible privilégiée de l’effet de Hh.

Il est intéressant d’observer que la différenciation des hMSC est associée à une diminution de la voie de signalisation Hh ainsi qu’à la perte du cil primaire, une organelle présente à la surface de la grande majorité des cellules de l’organisme qui semble nécessaire pour transduire la voie de signalisation Hh. De plus, des mutations dans des protéines constitutives du cils (les proteines BBS) sont responsables de syndromes associées, entre autre, à une obésité. Ces résultats soulignent les connections entre voie de signalisation Hh, cil primaire, différenciation adipocytaire et obésité. Les causes et les conséquences de cette perte du cil primaire sont étudiées.

En coordonnant prolifération et différenciation des hMSC, la voie de signalisation Hh apparaît comme un candidat du maintien de l’homeostasie du tissu adipeux.