L’obésité est un facteur de risque majeur du diabète de type 2 (DT2) mais l’indice de masse corporelle (IMC) varie sensiblement entre les patients DT2. C’est pourquoi, nous avons émis l’hypothèse qu’en réduisant cette hétérogénéité clinique, nous pourrions identifier de nouveaux variants génétiques associés à la maladie.

Nous avons réalisé une étude pangénomique chez des européens en comparant 2112 DT2 non obèses (IMC<2kg/m²) et 4 123 DT2 obèses (IMC 30kg/m²) avec 54 412 contrôles non diabétiques qui n’étaient pas appariés pour l’IMC. Une réplication des variants génétiques les plus associés au DT2 a ensuite été effectuée chez 2 881 DT2 non obèses, 8 702 DT2 obèses et 18 957 contrôles non diabétiques.

Un nouveau polymorphisme dans le gène LAMA1 était plus fréquent chez les DT2 non obèses que chez les non diabétiques (OR=1,13 [1,09–1,18], P=8,4×10-9) alors qu’il était très modestement associé au DT2 en comparant les patients obèses et les contrôles (OR=1,03 [1,002 – 1,06], P=0,04). Inversement, un polymorphisme dans le gène HMG20A était plus fréquent chez les DT2 obèses que chez les non diabétiques (OR=1,11 [1,07–1,15], P=1,3×10-8) alors que l’association était très modeste quand les DT2 non obèses étaient comparés aux contrôles (OR=1,09 [1,02–1,17], P=0,015). De plus, nous avons montré que les variants génétiques de 29 des 36 loci validés par des études pangénomiques étaient plus associés au DT2 chez les non obèses que chez les obèses (P=0,0002).

La prise en compte de l’IMC chez des patients DT2 a permis l’identification de nouveaux loci. L’impact des marqueurs génétiques du DT2 est plus important chez les non obèses que chez les obèses.