Le stress oxydant semble impliqué dans le développement de la résistance périphérique à l’insuline conduisant au diabète de type 2. Les membranes biologiques, par leur richesse en acides gras polyinsaturés, constituent des cibles privilégiées pour les espèces oxydantes. La peroxydation des membranes biologiques est ainsi à l’origine de la production de nombreuses espèces réactives parmi lesquelles l’aldéhyde 4-hydroxy-2-hexénal (HHE) dérivant de la peroxydation des acides gras polyinsaturés de la famille oméga-3. Bien que très réactifs, HHE est relativement stable et peut donc exercer sa toxicité dans des territoires éloignés du site de production de stress oxydant. Dans un contexte de consommation accrue en acides gras oméga-3, les potentiels effets délétères de HHE sur la signalisation insuline restent à ce jour très largement méconnus.

La concentration de HHE a été dosée par GC/MS dans le plasma de patients diabétiques de type 2. Les effets du HHE on été étudiés chez le rat par un clamp euglycémique hyperinsulinique et in vitro sur des lignées d’adipocytes murins (3T3-L1) et de myoblastes de rat (L6). Ces cellules ont été incubées en présence de HHE (5 – 50μM). La capacité de transport du glucose a été mesurée en utilisant du [3H] – 3-déoxy-glucose et la phosphorylation des protéines clés (IRS-1, PKB/Akt) de la voie de signalisation de l’insuline a été analysée par western blot.

La concentration plasmatique de HHE est significativement augmentée chez patients diabétiques de type 2 comparés à des volontaires sain appariés pour l’âge et le BMI. Chez le rat, une injection intraveineuse de HHE (10mg/kg) conduit au développement d’une résistance périphérique à l’insuline avérée par une dimininution du débit de perfusion de glucose lors du clamp euglycémique hyperinsulinique. Sur des lignées de cellules musculaires (L6C5) et d’adipocytes (3T3-L1) en culture, HHE est à l’origine d’une carbonylation massive des protéines cellulaires (stress carbonyl), d’une production intracellulaire accrue d’espèces réactives de l’oxygène et d’une insulino-résistance en perturbant le transport de glucose ainsi que les voies de signalisation de l’insuline. Ces effets délétères peuvent être contrecarrés par une augmentation du contenu intracellulaire en glutathion ou par des traitements antioxydants ou l’utilisation de chélateurs d’aldéhydes. HHE peut également former des adduits covalents sur l’insuline, diminuant ainsi son activité hypoglycémiant in vivo et la stimulation du transport de glucose in vitro.

In vitro comme in vivo, le HHE perturbe significativement la transduction du signal insuline, mettant en exergue le rôle joué par les dérivés de peroxydation lipidique dans la physiopathologie de l’insulino-résistance. Il constitue donc une cible pharmacologique potentielle pour la prévention du diabète de type 2.