PO14 Propriétés pharmacologiques des analogues d’insuline utilisés en clinque vis-à-vis des récepteurs hybrides IR/IGF1R : Effet spécifique de la glargine - 10/04/12
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Résumé |
Introduction |
Des analogues d’insuline, à action lente ou rapide, ont permis d’améliorer le contrôle glycémique des patients diabétiques. Cependant, ces analogues pourraient avoir des propriétés indésirables, en particulier vis-à-vis du contrôle de la prolifération cellulaire. Des données épidémiologiques controversées ont suggéré une augmentation de l’incidence de cancers associée à l’utilisation de glargine.
Une question importante, non encore étudiée à ce jour, concerne les propriétés de ces analogues vis-à-vis des récepteurs hybrides IR/IGF1R, présents dans la plupart des tissus. Ces hybrides auraient des effets biologiques proches de ceux de l’IGF1R et pourraient jouer un rôle majeur dans certaines cellules cancéreuses. La pharmacologie de ces hybrides est difficile à réaliser, du fait de la présence des homodimères IR/IR et IGF1R/IGF1R.
Nous avons étudié, grâce à la technique de BRET, l’effet des analogues d’insuline (lispro, aspart, glulisine, detemir et glargine) sur les récepteurs hybrides, ainsi que la production de PIP3 par la PI-3 kinase dans différentes lignées cellulaires.
Matériels et méthodes |
Les récepteurs hybrides sont produits dans des cellules HEK293 co-transfectées avec l’IR fusionné à une luciférase (Rluc) et l’IGF1R fusionné à une YFP. Dans ces conditions, seuls les hybrides IR-Rluc/IGF1R-YFP donnent un signal de BRET. La production de PIP3 est étudiée dans les cellules MCF7, MDA-MB231 et INS1-832/13 en mesurant par BRET le recrutement du domaine PH d’Akt à la membrane.
Résultats |
Parmi les cinq analogues testés, seule la glargine stimule les hybrides IR/IGF1R plus efficacement que l’insuline (EC50 proche de celui de l’IGF1). La glargine stimule également plus efficacement la production de PIP3 dans les cellules MCF7. Ces résultats sont corrélés avec le niveau d’expression des hybrides dans les différentes lignées, évalué par immunoprécipitation avec un anticorps anti-IR puis révélation avec un anti-IGF1R.
Conclusion |
La glargine, probablement via les récepteurs hybrides IR/IGF1R, semble plus efficace que l’insuline pour activer des voies prolifératives dans certaines lignées cancéreuses.
Le texte complet de cet article est disponible en PDF.
Vol 38 - N° S2
P. A25 - mars 2012 Retour au numéro
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