Le diabète de type 2 est principalement caractérisé par une insulino-résistance ainsi qu’une altération de la sécrétion du glucagon conduisant à une hyperglucagonémie.

Nous avons préalablement pu démontrer que le facteur de transcription Pax6 exerce un rôle majeur dans la biosynthèse du glucagon à travers le contrôle de gènes clés de la cellule alpha pancréatique.

Le but de notre étude était de caractériser le rôle potentiel de Pax6 dans le processus de sécrétion du glucagon.

À l’aide de siRNA spécifiques, nous avons développé un modèle cellulaire où l’expression de PAX6 est altérée. Nous avons étudié la fonctionnalité de cellules primaires et lignées alpha-pancréatiques après transfection de ces siRNA. Nous avons évalué la capacité de ces cellules à sécréter du glucagon en réponse à différents stimuli. Nous avons ensuite analysé l’expression de gènes clés impliqués dans la régulation de la sécrétion du glucagon dans les mêmes conditions.

Dans ce modèle, l’expression de Pax6 et du glucagon est diminuée respectivement de 75% et 50%. Nous démontrons que l’invalidation partielle de Pax6 conduit à une altération de la sécrétion de glucagon en réponse au glucose et au palmitate.

Nous avons également pu identifier que le gène de la glucokinase, du récepteur aux acides gras GPR40 ainsi que celui du récepteur au GIP était de nouvelles cibles transcriptionnelles de Pax6 dans la cellule alpha.

Nous démontrons que Pax6, en plus du rôle prépondérant exercé sur la biosynthèse du glucagon, régule la transcription de gènes clés impliqués dans la sécrétion de celui-ci. Sachant que l’expression de Pax6 est régulée par l’état nutritionnel et que son expression est altérée par la glucolipotoxicité, Pax6 pourrait ainsi représenter un composant majeur dans la fonctionnalité de la cellule alpha dans la physiopathologie du diabète.