La prédisposition polygénique complexe au diabète de type 1 (DT1) n’explique pas, seule, la forte progression de l’incidence de la maladie. Il est crucial de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques initiaux de l’agression des cellules bêta pancréatiques afin d’identifier (1) des biomarqueurs originaux de cette agression lors du prédiabète ou pour le suivi de protocole de recherche thérapeutique et (2) de nouvelles cibles thérapeutiques. Les microARNs (miRNAs) sont impliqués dans le contrôle de toutes les fonctions physiologiques et cellulaires par un mécanisme d’interférence avec l’ARNm. Abondants dans les fluides biologiques, ils constituent une nouvelle classe très prometteuse de biomarqueurs non-invasifs. L’objectif de notre projet est (1) l’identification de profils de miRNAs sériques spécifiques du DT1 et (2) l’étude de leur rôle sur la balance auto-immunité/tolérance à l’initiation de la pathogénie du DT1.

Nos résultats préliminaires chez la souris NOD (non obese diabetic) montrent que la quantité sérique relative de certains miRNAs augmente ou diminue au cours de l’agression des cellules bêta pancréatiques. De plus, nous venons d’identifier 3 séquences de miRNAs exprimées par les cellules bêta pancréatiques capables de stimuler la sécrétion d’IFNa, de TNFa et d’IL-12 par des cellules dendritiques myéloïdes ou plasmacytoïdes. Cette stimulation semble impliquer le récepteur de l’immunité innée Toll Like Receptor 7. Un de ces miRNAs montre des propriétés toléro-gènes dans le transfert adoptif de diabète dans le modèle murin transgénique CL4/Ins-HA. Les miRNAs et les récepteurs de l’immunité innée sont d’origine très ancienne et bien conservés entre espèces, c’est pourquoi nous étudions actuellement le potentiel immunostimulant des miRNAs sur les cellules immunitaires humaines.

L’exploitation de ce nouvel effet biologique potentiel des miRNAs (immunostimulation), en plus de leurs propriétés interférentes, pourrait ouvrir de nouvelles perspectives dans la modulation thérapeutique des réponses T diabétogènes et du processus auto-immun. Chez l’homme, nous visons aussi l’identification de miR-IDD (miRNAs sont localisés dans un locus IDDM) présentant un profil d’expression sérique modifié et spécifique du DT1. Leur intérêt comme biomarqueurs du DT1 chez l’homme est à l’étude.