Certaines mutations des lamines A/C, protéines ubiquitaires de l’enveloppe nucléaire, sont responsables de la lipodystrophie partielle familiale de Dunnigan (FPLD2) ou de laminopathies métaboliques. Ces pathologies se caractérisent par une insulino-résistance majeure évoluant vers le diabète, une dyslipidémie marquée, et par une lipodystrophie de sévérité variable. Malgré des atteintes métaboliques similaires, la FPLD2 se complique d’une athérosclérose précoce et sévère, alors que les laminopathies métaboliques s’associent plutôt à des troubles de la conduction cardiaque, sans athérosclérose. Ces observations suggèrent que certaines mutations des lamines A/C pourraient avoir un effet pro-athérogène direct.

Afin de tester cette hypothèse, nous avons surexprimé la lamine A sauvage ou mutée p. R482W (responsable de FPLD2) ou p. L92F (responsable de laminopathie métabolique) dans des cellules endothéliales issues d’artères coronaires humaines en culture primaire. Nous avons recherché si les lamines A mutées entraînaient une dysfonction endothéliale, étape initiale de l’athérosclérose.

L’expression exogène de la lamine A p. R482W conduit à une dysfonction endothéliale avec une diminution de l’expression de la NO synthase endothéliale, un stress cellulaire et oxydant, et un phénotype inflammatoire. Elle induit également une augmentation de l’expression des molécules d’adhésion et de l’adhésion des cellules mononuclées du sang. Un traitement pharmacologique par la N-acétyl cystéine, une molécule anti-oxydante, diminue le stress cellulaire et l’inflammation induits par la lamine A p. R482W. La mutation p. L92F n’entraîne pas d’altération significative des fonctions endothéliales in vitro.

Au cours de cette étude, nous montrons pour la première fois que la mutation p. R482W de la lamine A, responsable de FPLD2, peut induire une dysfonction des cellules endothéliales in vitro. Nos données suggèrent également un rôle important du stress oxydant.

Ainsi l’association de troubles métaboliques (insulino-résistance, diabète, dyslipidémie) et d’un effet direct des lamines A mutées explique la sévérité particulière de l’athérosclérose associée à la FPLD2.