Les cannabinoïdes présents dans la marijuana agissent par l'intermédiaire de deux récepteurs, CB1 et CB2, qui sont également activés par des molécules lipidiques endogènes, les endocannabinoïdes. Contrairement aux effets neurologiques et vasculaires des endocannabinoïdes qui ont été largement étudiés, leurs fonctions hépatiques sont longtemps restées méconnues, probablement en raison de la faible expression des récepteurs CB1 et CB2 dans le foie normal. Nous avons récemment démontré que le système endocannabinoïde joue un rôle majeur dans la régulation de la fibrogenèse hépatique. En effet, les récepteurs CB1 et CB2 sont surexprimés au cours des hépatopathies chroniques, notamment dans les cellules fibrogéniques. Par ailleurs, nous avons montré dans une cohorte de patients atteints d'hépatite C, que la consommation quotidienne de cannabis est un facteur prédictif indépendant de la sévérité de la fibrose. Les résultats de nos travaux expérimentaux démontrent que les récepteurs CB1 et CB2 exercent des effets opposés sur la fibrogenèse hépatique. En effet, les récepteurs CB1 sont profibrogéniques et le rimonabant, un antagoniste du récepteur CB1, exerce un effet antifibrosant dans plusieurs modèles expérimentaux. À l'inverse, les récepteurs CB2 s'opposent à la progression de la fibrose en inhibant l'accumulation des cellules fibrogéniques. L'ensemble de ces résultats indique que les molécules ciblant le système endocannabinoïde pourraient représenter une approche nouvelle dans le traitement de la fibrose associée aux hépatopathies chroniques.

The cannabinoid system comprises specific G protein-coupled receptors (CB1 and CB2), exogenous (marijuana-derived cannabinoids) and endogenous (endocannabinoids) ligands, and a machinery dedicated to endocannabinoid synthesis and degradation. Studies over two decades have extensively documented the crucial role of the cannabinoid system in the regulation of a variety of pathophysiological conditions. However, its role in liver pathology has only been recently unravelled, probably given the low expression of CB1 and CB2 in the normal liver. We have recently demonstrated that CB1 and CB2 receptors display opposite effects in the regulation of liver fibrogenesis during chronic liver injury. Indeed, both receptors are up-regulated in the liver of cirrhotic patients, and expressed in liver fibrogenic cells. Moreover, CB1 receptors are profibrogenic and accordingly, the CB1 antagonist rimonabant reduces fibrosis progression in three experimental models. In keeping with these results, daily cannabis smoking is a risk factor for fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. In contrast, CB2 display antifibrogenic effects, by a mechanism involving reduction of liver fibrogenic cell accumulation. These results may offer new perspectives for the treatment of liver fibrosis, combining CB2 agonist and CB1 antagonist therapy.